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人體是為生存而建造的。人體中的每一個(gè)細(xì)胞都受到一組免疫蛋白的嚴(yán)密保護(hù)，而且這些免疫蛋白裝備了幾乎*的雷達(dá)來(lái)檢測(cè)外來(lái)的或受損的DNA。

人細(xì)胞中的一個(gè)為關(guān)鍵的哨兵是一種被稱作cGAS的“響應(yīng)者”蛋白，它檢測(cè)外來(lái)的和發(fā)生癌變的DNA的存在，并啟動(dòng)一種信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而觸發(fā)身體防御。

2012年蛋白cGAS的發(fā)現(xiàn)引發(fā)了科學(xué)探究的風(fēng)暴，迄今為止，科學(xué)家們已針對(duì)它發(fā)表了500多份研究出版物，但是人cGAS蛋白的結(jié)構(gòu)和關(guān)鍵特征仍然困擾著科學(xué)家。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院和達(dá)納-法伯癌癥研究所的研究人員鑒定出人cGAS蛋白與其他哺乳動(dòng)物中的GAS蛋白之間的結(jié)構(gòu)差異和功能差異，并揭示出它在人體中發(fā)揮*功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。這項(xiàng)研究概述了人cGAS蛋白的結(jié)構(gòu)特征，這些結(jié)構(gòu)特征解釋了人cGAS為何和如何識(shí)別某些類型的DNA同時(shí)忽略其他類型的DNA。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年7月12日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Structure of the Human cGAS–DNA Complex Reveals Enhanced Control of Immune Surveillance”。
 

圖片來(lái)自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.06.010。

論文通信作者、哈佛醫(yī)學(xué)院/達(dá)納-法伯癌癥研究所微生物學(xué)與免疫生物學(xué)助理教授Philip Kranzusch說(shuō)，“人cGAS的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制一直是免疫學(xué)和癌癥生物學(xué)領(lǐng)域中的一個(gè)關(guān)鍵的缺失部分。我們的研究結(jié)果詳細(xì)闡述了人cGAS的分子組成和功能，從而彌補(bǔ)了我們的知識(shí)中的這個(gè)重要的缺口。”

重要的是，這些研究結(jié)果能夠?yàn)樵O(shè)計(jì)適合人cGAS蛋白的*結(jié)構(gòu)特征的小分子藥物提供了信息---這一進(jìn)展有望改進(jìn)當(dāng)前作為抗癌療法正在開發(fā)中的cGAS調(diào)節(jié)藥物。

Kranzusch說(shuō)，“當(dāng)前正在開發(fā)中的幾種有前途的實(shí)驗(yàn)性免疫療法是針對(duì)小鼠cGAS的結(jié)構(gòu)而被開發(fā)出的，它與人cGAS存在著關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)差異。我們的發(fā)現(xiàn)應(yīng)該有助于優(yōu)化這些實(shí)驗(yàn)性療法并促進(jìn)人們?cè)O(shè)計(jì)出新的療法。這將為結(jié)構(gòu)導(dǎo)向地設(shè)計(jì)調(diào)節(jié)這個(gè)基礎(chǔ)蛋白活性的藥物鋪平道路。”

Kranzusch團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果解釋了人cGAS蛋白的一個(gè)*特征---相比于其他動(dòng)物中的cGAS蛋白，它能夠高度選擇性地檢測(cè)某些類型的DNA而且它更不容易被激活。

具體而言，這項(xiàng)研究表明人cGAS攜帶的突變使得它對(duì)長(zhǎng)片段DNA非常敏感，但是也讓它對(duì)短片段DNA“不敏感”。

論文共同作者、哈佛醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫生物學(xué)系博士后研究員Aaron Whiteley說(shuō)，“人cGAS是一種高度選擇性的蛋白，它已進(jìn)化出更強(qiáng)的DNA特異性。我們的實(shí)驗(yàn)揭示出這種能力的基礎(chǔ)。”

在所有哺乳動(dòng)物中，cGAS都是通過(guò)檢測(cè)處于錯(cuò)誤位置的DNA來(lái)發(fā)揮作用的。在正常條件下，DNA被緊密地包裝在細(xì)胞核中并受到保護(hù)。DNA沒(méi)有理由會(huì)在細(xì)胞周圍自由移動(dòng)。當(dāng)DNA片段確實(shí)終逃離細(xì)胞核并進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中時(shí)，這通常表明存在著一些不祥之兆，比如來(lái)自細(xì)胞內(nèi)的損傷或來(lái)自侵入細(xì)胞內(nèi)的病毒或細(xì)菌的外來(lái)DNA。

cGAS蛋白通過(guò)識(shí)別這種處于錯(cuò)誤位置的DNA而發(fā)揮作用。在正常情形下，它在細(xì)胞中處于休眠狀態(tài)。但是一旦cGAS檢測(cè)到DNA存在于細(xì)胞核外面，它就突然起作用。它產(chǎn)生另一種化學(xué)物質(zhì)---一種被稱作cGAMP的第二種信使，從而引發(fā)一種分子鏈反應(yīng)，結(jié)果就是提醒細(xì)胞中的DNA異常存在。在這種信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，細(xì)胞要么得到修復(fù)，要么因損壞到無(wú)法修復(fù)的地步，它就會(huì)自我破壞。

但是細(xì)胞的健康和完整性取決于cGAS能夠?qū)o(wú)害的DNA和外來(lái)DNA或在細(xì)胞遭受損傷和應(yīng)激期間釋放出的自身DNA區(qū)分開來(lái)。

論文共同作者、哈佛醫(yī)學(xué)院/達(dá)納-法伯癌癥研究所博士后研究員Wen Zhou說(shuō)，“這是一種很好的平衡行為，可確保免疫系統(tǒng)保持平衡。過(guò)度活躍的cGAS能夠引發(fā)自身免疫反應(yīng)或自我攻擊，而未能檢測(cè)到外來(lái)DNA的cGAS能夠?qū)е?/span>腫瘤生長(zhǎng)和癌癥進(jìn)展。” 

這項(xiàng)新的研究揭示出這種蛋白結(jié)構(gòu)的進(jìn)化變化，從而允許人cGAS忽略它遇到的一些DNA，同時(shí)對(duì)它遇到的其他DNA作出反應(yīng)。

就這項(xiàng)新的研究而言，這些研究人員的研究對(duì)象是霍亂弧菌（Vibrio cholerae）。這種細(xì)菌會(huì)導(dǎo)致霍亂，也是人類古老的禍害之一。

利用一種與cGAS具有相似性的霍亂弧菌酶，這些研究人員能夠在這種細(xì)菌中重建人和小鼠cGAS蛋白的功能。

通過(guò)與來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院細(xì)菌學(xué)家John Mekalanos實(shí)驗(yàn)室的同事們合作，這些研究人員設(shè)計(jì)出一種嵌合或雜合形式的cGAS，它包括來(lái)自人類和小鼠cGAS的遺傳物質(zhì)。隨后，他們將這種雜合cGAS識(shí)別DNA的能力與完整的人cGAS和小鼠cGAS的識(shí)別能力進(jìn)行比較。

在一系列實(shí)驗(yàn)中，這些研究人員觀察了這些不同類型cGAS之間的激活模式，并逐步縮小導(dǎo)致這三者之間存在不同DNA激活模式的關(guān)鍵差異。 

這些實(shí)驗(yàn)表明在人類和小鼠cGAS中存在差異的116個(gè)氨基酸中，僅兩個(gè)氨基酸導(dǎo)致人cGAS的功能變化。確實(shí)，人cGAS能夠高精度地識(shí)別長(zhǎng)片段DNA，但它會(huì)忽略了短片段DNA。相反，小鼠cGAS不能區(qū)分長(zhǎng)片段DNA和短片段DNA。

Whiteley說(shuō)，“這兩個(gè)微小的氨基酸發(fā)揮著如此重大的作用。它們讓人cGAS具有高度選擇性，僅對(duì)長(zhǎng)片段DNA作出反應(yīng)，同時(shí)忽略短片段DNA，這就使得人cGAS更能耐受DNA在細(xì)胞質(zhì)中的存在。”

通過(guò)在進(jìn)化時(shí)間尺度上繪制遺傳分歧，這些研究人員確定人類和小鼠cGAS基因在1000萬(wàn)到1500萬(wàn)年前的某個(gè)時(shí)間分開。

負(fù)責(zé)檢測(cè)長(zhǎng)片段DNA和耐受短片段DNA的這兩個(gè)氨基酸僅在人類和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物（比如大猩猩，黑猩猩和倭黑猩猩）中發(fā)現(xiàn)到。

這些研究人員猜測(cè)忽略短片段DNA但識(shí)別長(zhǎng)片段DNA的能力必定會(huì)帶來(lái)一些進(jìn)化上的好處。

Kranzusch說(shuō)，“這可能是一種阻止過(guò)度活躍的免疫系統(tǒng)和慢性炎癥的方法。或者這可能是通過(guò)不識(shí)別短片段DNA來(lái)降低患上某些人類疾病的風(fēng)險(xiǎn)。”

在后一組實(shí)驗(yàn)中，這些研究人員解析出人cGAS的活性形式與DNA結(jié)合在一起時(shí)的原子結(jié)構(gòu)。

為了做到這一點(diǎn)，他們使用了一種被稱作X射線晶體衍射的可視化技術(shù)。這種技術(shù)能夠基于X射線衍射圖案揭示出蛋白晶體的分子結(jié)構(gòu)。

分析人cGAS“在發(fā)揮作用時(shí)”的結(jié)構(gòu)揭示出讓它能夠選擇性地結(jié)合長(zhǎng)片段DNA同時(shí)忽略短片段DNA的分子變異。 

Kranzusch說(shuō)，“理解是什么讓人cGAS的結(jié)構(gòu)和功能與其他物種cGAS存在的差異正是這個(gè)缺失的部分。如今，我們解析出它的結(jié)構(gòu)，我們真地能夠開始設(shè)計(jì)適用于人體而不適用于小鼠的藥物。”（生物谷 ）

參考資料：

Wen Zhou5, Aaron T. Whiteley5, Carina C. de Oliveira Mann et al. Structure of the Human cGAS–DNA Complex Reveals Enhanced Control of Immune Surveillance. Cell, 12 July 2018, 174(2):300–311, doi:10.1016/j.cell.2018.06.026