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在一項(xiàng)新的研究中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校的研究人員使用一種基于CRISPR的高通量技術(shù)快速地繪制人細(xì)胞中將近500個基因的功能圖譜，其中的許多基因之前從未被詳細(xì)地研究過。相關(guān)研究結(jié)果于2018年7月19日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Mapping the Genetic Landscape of Human Cells”。

這項(xiàng)研究產(chǎn)生了大量新的遺傳數(shù)據(jù)，包括鑒定出參與細(xì)胞能量產(chǎn)生的新基因，并解釋了為何一些膽固醇藥物可用于治療骨質(zhì)疏松癥而相關(guān)藥物沒有這種效果的長期謎團(tuán)。但是，這些研究人員說，一個為重要的研究結(jié)果就是這項(xiàng)研究展示了一個用于繪制人細(xì)胞中基因功能的新框架，而且他們希望這終擴(kuò)展到整個人類基因組。
 

圖片來自University of California, San Francisco。

論文共同通信作者、加州大學(xué)舊金山分校癌癥生物學(xué)家Luke Gilbert博士說，“我們對大約1000到2000個至關(guān)重要的人類基因的功能有了很好的理解---當(dāng)之無愧---它們已經(jīng)得到很好的研究。但是這占人類基因組中的25000個基因的10％不到。在其余的基因中，可能有一半至少被人研究過一點(diǎn)，而對另一半我們幾乎一無所知。”

近在加州大學(xué)舊金山分校細(xì)胞生物學(xué)家Jonathan Weissman（另一名論文共同通信作者）博士的實(shí)驗(yàn)室完成博士學(xué)位的Max Horlbeck博士補(bǔ)充道，“這并不奇怪，這是因?yàn)闇y試基因功能所需的實(shí)驗(yàn)是既昂貴又耗時的，因此你需要優(yōu)先考慮你認(rèn)為很可能為重要的基因。但是，基因組的其他部分隱藏著可能開發(fā)出針對多種疾病的全新療法的秘密。如今，我們有了一種技術(shù)，它能夠快速而又全面地確定這些未經(jīng)研究的基因如何適應(yīng)我們對生物學(xué)的更廣泛理解。”

在這項(xiàng)新的研究中，Horlbeck及其同事們使用了一種被稱作基因相互作用圖譜（genetic interaction mapping）的技術(shù)，該技術(shù)在過去十年中已經(jīng)得到完善，用于建立對酵母中基因功能的全面理解，但從未成功地大規(guī)模地應(yīng)用于人細(xì)胞中。

這種方法涉及系統(tǒng)性地關(guān)閉單個細(xì)胞中的成對基因并測量細(xì)胞如何作出反應(yīng)，這就讓人了解這兩個基因之間的關(guān)系。在某些情況下，科學(xué)家們觀察到，關(guān)閉一對基因中的任何一個給細(xì)胞造成的損害與同時關(guān)閉這對基因時的同樣多，這提示著這兩個基因是同一個功能系統(tǒng)中的一部分。這些數(shù)據(jù)讓人們能夠快速地識別未知功能的基因是較大的功能系統(tǒng)的一部分。

相比之下，科學(xué)家們還能夠鑒定出成對的具有獨(dú)立功能但協(xié)同發(fā)揮作用的基因，這時關(guān)閉這兩個基因給細(xì)胞帶來的影響要顯著大于單獨(dú)關(guān)閉這兩個基因中的任何一個時帶來的影響。一種靶向這種協(xié)同關(guān)系---也被稱作合成致死性（synthetic lethality）---的策略是尋求靶向前列腺癌等疾病的制藥公司的一個主要的優(yōu)先目標(biāo)，這是因?yàn)檫@允許這些制藥公司設(shè)計出強(qiáng)大的組合療法以便同時靶向多種細(xì)胞途徑而獲得更加顯著的效果。

能量代謝、DNA修復(fù)和骨質(zhì)疏松癥的遺傳關(guān)聯(lián)性

在這項(xiàng)新研究中，Horlbeck及其同事門對之前的實(shí)驗(yàn)中揭示的與細(xì)胞生長和存活相關(guān)的472個基因進(jìn)行了基因相互作用圖譜分析。為此，他們使用了一種被稱作CRISPR抑制（CRISPR inhibition, CRISPRi）的工具。CRISPRi是CRISPR基因編輯系統(tǒng)的一個改進(jìn)版本，能夠在不編輯DNA本身的情況下降低基因活性。CRISPRi是Weissman實(shí)驗(yàn)室在2013年開發(fā)出來用于哺乳動物細(xì)胞中的，而且2016年，Weissman實(shí)驗(yàn)室利用它破解非編碼RNA分子的功能（Science, doi:10.1126/science.aah7111）。

這些研究人員利用CRISPRi系統(tǒng)性地讓兩種不同白血病細(xì)胞系中的成對基因---一種細(xì)胞系代表急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和另一種細(xì)胞系代表慢性髓性白血病（CML）---滅活，同時測量對細(xì)胞生長的影響。由此產(chǎn)生的111628個*的雙基因相互作用圖譜允許這些研究人員根據(jù)它們彼此之間的關(guān)系將472個基因分為不同的基因簇，并為這些基因簇分配功能意義，比如特定的生物通路或在細(xì)胞內(nèi)的位置。

Weissman說，“雖然我們之前建立這種CRISPRi篩選技術(shù)的研究工作允許我們能夠簡單地確定哪些基因在特定環(huán)境（比如癌細(xì)胞增殖）中起著重要的作用，但是這項(xiàng)研究對此加以擴(kuò)展，從而讓我們想要知道如此重要的每個基因的功能是什么。”

這些研究人員證實(shí)他們的新型基因相互作用圖譜捕獲了被研究的基因之間的80％的已知的功能關(guān)系，不過這些新數(shù)據(jù)揭示出的大多數(shù)較強(qiáng)的相互作用都是新發(fā)現(xiàn)的---它們并沒有在標(biāo)準(zhǔn)的基因功能數(shù)據(jù)庫中加以登入。這些較強(qiáng)的相互作用包括很多成對的已知并未直接地相互作用但是與蛋白復(fù)合物的形成或能量產(chǎn)生等細(xì)胞過程獨(dú)立相關(guān)的基因。其他新的基因相互作用揭示出參與蛋白合成和DNA修復(fù)的基因，其中蛋白合成和DNA修復(fù)是在許多疾病中發(fā)揮作用的另外的兩個關(guān)鍵細(xì)胞功能。 

調(diào)節(jié)膽固醇代謝、DNA損傷修復(fù)的細(xì)胞通路

在其他的研究結(jié)果中，這些研究人員吃驚地注意到線粒體能量產(chǎn)生途徑在他們研究的兩種白血病亞型之間存在著顯著差異。Gilbert說，“你曾期待發(fā)現(xiàn)這些必需的基因通路是密切相關(guān)的 ---在皮膚細(xì)胞或白血病細(xì)胞中都是如此。但是發(fā)現(xiàn)兩種白血病細(xì)胞系之間的差異提示著你可能采用不同的方法在治療上靶向這些癌癥中的能量產(chǎn)生。這對T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病而言是特別令人興奮的，這是因?yàn)樗鼪]有很多很好的靶向藥物。”

后，這些研究人員發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)膽固醇代謝的細(xì)胞通路和調(diào)節(jié)DNA損傷修復(fù)的細(xì)胞通路之間存在著一種新的合成致死性關(guān)系。具體來說，這些研究人員注意到當(dāng)他們讓一個參與膽固醇產(chǎn)生的被稱作FDPS的基因失活時，細(xì)胞為了生存而高度依賴于一個被稱作HUS1的DNA修復(fù)基因。

Horlbeck說，“我們不太理解為何干擾膽固醇合成會讓細(xì)胞依賴于DNA損傷反應(yīng)。當(dāng)研究膽固醇合成途徑中僅相隔幾步的另一個基因時，我們發(fā)現(xiàn)它與DNA修復(fù)基因*沒有相互作用，這就更讓我們暈頭轉(zhuǎn)向了。”

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)提出了針對這個難題的一個可能的解決方案---它也可能解決一個長期存在的藥理學(xué)謎團(tuán)。在產(chǎn)生膽固醇的途徑中，F(xiàn)DPS基因負(fù)責(zé)修飾一種被稱作IPP的化學(xué)物質(zhì)。當(dāng)FDPS受到抑制時，IPP在細(xì)胞中堆積而且---這些研究人員認(rèn)為---這會導(dǎo)致DNA損傷，對細(xì)胞而言，它就需要不斷對DNA損傷進(jìn)行修復(fù)才能存活下去。

重要的是，F(xiàn)DPS是一類被稱作雙磷酸鹽類藥物（bisphosphonate）的抗膽固醇藥物的靶標(biāo)，其中這類藥物具有一種增加骨密度的有用的副作用。這使得它們成為骨質(zhì)疏松癥的一種主要的治療方法之一。在美國，骨質(zhì)疏松癥影響著大約30％的絕經(jīng)后婦女。抗膽固醇藥物影響骨密度的原因一直是不清楚的，而且制藥公司已嘗試過開發(fā)具有與其他的膽固醇藥物---比如藥物立普妥（Lipitor）---相類似的治療效果的藥物，但是失敗了。

這些新數(shù)據(jù)給出了一種原因：雙膦酸鹽，而不是其他的抗膽固醇藥物，可能通過破骨細(xì)胞（osteoclast）中的IPP堆積來觸發(fā)DNA損傷。通過減少破骨細(xì)胞的數(shù)量，這類藥物可能有助于恢復(fù)骨密度，但是其他的抗膽固醇藥物不會做到這一點(diǎn)。

這些研究人員希望盡快地擴(kuò)大在人細(xì)胞中開展的基因圖譜實(shí)驗(yàn)的規(guī)模，重點(diǎn)關(guān)注肺癌和前列腺癌等其他疾病，并專注于鑒定出負(fù)責(zé)藥物反應(yīng)和耐藥性的基因。

Gilbert說，“到目前為止，科學(xué)領(lǐng)域已產(chǎn)生了許多關(guān)于促進(jìn)人類疾病產(chǎn)生的特定突變的數(shù)據(jù)，而且我們對人體中哪些細(xì)胞表達(dá)哪些基因有很好的想法，但是我們從根本上并不了解基因如何在人體細(xì)胞中一起發(fā)揮作用。通過這種新方法，我們開始了解基因相互作用如何讓組織保持健康或促進(jìn)疾病產(chǎn)生，但是還有很多東西需要了解。”（生物谷）

參考資料：

Max A. Horlbeck, Albert Xu, Min Wang et al. Mapping the Genetic Landscape of Human Cells. Cell, Published online: July 19, 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.06.010