“2022世界癌癥日”系列文章—第3篇 。
今天邀請(qǐng)到的是百暨基因臨床生產(chǎn)部總監(jiān)丁雯女士，請(qǐng)她聊聊CAR-T的當(dāng)下和未來(lái)。
癌癥和惡性腫瘤已成為嚴(yán)重威脅人類健康的主要公共問題之一，針對(duì)其治療的藥物研發(fā)一直處于生物醫(yī)藥創(chuàng)新藥物研發(fā)的核心。
隨著腫瘤發(fā)病率和死亡率逐年攀升，市場(chǎng)對(duì)于創(chuàng)新型抗腫瘤藥物需求不斷上漲。近年來(lái)，諸如CAR-T、TCR-T技術(shù)的發(fā)展已邁入高速階段，相關(guān)的癌癥創(chuàng)新藥被認(rèn)為是未來(lái)發(fā)展的風(fēng)口。其中，CAR-T 療法作為其中一種新型的生物藥產(chǎn)品，在癌癥尤其是血液腫瘤領(lǐng)域療效出色。 去年，一條CAR-T治愈癌癥的案例轟動(dòng)全國(guó)——上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院副院長(zhǎng)趙維蒞及其團(tuán)隊(duì)為陳女士開展了細(xì)胞治療，將體外改造后的CAR-T細(xì)胞回輸回陳女士體內(nèi)。之后，陳女士在PET-CT檢查下，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)癌細(xì)胞被全部消滅，癥狀*得到了緩解。(1)陳女士是shou位接受了NMPA（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局）已獲批的CAR-T治療后被評(píng)估癥狀*緩解的患者，她為其他即將接受治療或是還在觀望期的患者帶來(lái)了期望。 截止目前（2022年1月發(fā)稿前），該療法在中國(guó)市場(chǎng)已經(jīng)惠及超100位患者。
然而，CAR-T制造流程復(fù)雜、生產(chǎn)周期較長(zhǎng)，以及尚不成熟的標(biāo)準(zhǔn)化監(jiān)管，同時(shí)受制于臨床副作用及有效性，目前仍然是一種高度個(gè)性化的療法，成熟化批量生產(chǎn)難度較大。日前，廣州百暨基因科技有限公司（下稱“百暨”）臨床生產(chǎn)部總監(jiān)丁雯以該企業(yè)為例，為我們?cè)忈屃薈AR-T藥物研發(fā)的現(xiàn)狀和未來(lái)。 百暨作為*的臨床階段細(xì)胞治療研發(fā)制造企業(yè)，專注于開發(fā)新一代嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞（CAR-T），用以治療惡性腫瘤，包括白血病、淋巴瘤等造血系統(tǒng)腫瘤以及多種實(shí)體瘤，這些疾病在中國(guó)和發(fā)達(dá)國(guó)家都是導(dǎo)致死亡或疾病致殘的主要原因。
越來(lái)越成熟的CAR-T
CAR-T療法（全稱為“嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法”）是一種針對(duì)癌癥細(xì)胞的免疫療法。與傳統(tǒng)的癌癥治療藥物不同，CAR-T 細(xì)胞療法主要是利用 T 細(xì)胞啟動(dòng)人體自然宿主防御機(jī)制。 T淋巴細(xì)胞是人體內(nèi)一群具有免疫功能的細(xì)胞，作為護(hù)衛(wèi)人體健康的“機(jī)動(dòng)部隊(duì)”，其通過(guò)一系列的免疫反應(yīng)能夠有效抑制乃至消滅腫瘤。但是腫瘤細(xì)胞自身具有其*性能，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞不能夠保證其*被殺死，進(jìn)而使得其在人體內(nèi)表現(xiàn)為腫瘤的擴(kuò)散或者復(fù)發(fā)。借助于基因工程技術(shù)的zhuo越發(fā)展，科研人員對(duì)離體T淋巴細(xì)胞進(jìn)行激活和改造，使其具備找尋腫瘤的定向巡航系統(tǒng)CAR（腫瘤嵌合抗原受體），升級(jí)為CAR-T細(xì)胞，可以更加有效地的識(shí)別和消滅腫瘤細(xì)胞，將其回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，進(jìn)而達(dá)到*治愈惡性腫瘤的目的。
自2017年FDA批復(fù)shou款CAR-T產(chǎn)品上市，截至目前，已經(jīng)有6款針對(duì)CD19和1款針對(duì)BCMA靶點(diǎn)的CAR-T產(chǎn)品獲批上市，并且在多個(gè)國(guó)家和地區(qū)已經(jīng)商業(yè)化使用，其中也包括今年國(guó)內(nèi)的兩款獲批上市的CAR-T產(chǎn)品。根據(jù)Frost & Sullivan報(bào)告，2021年中國(guó)CAR-T市場(chǎng)開始增長(zhǎng)，2025年市場(chǎng)預(yù)計(jì)將增長(zhǎng)到11.5億美元。同時(shí)，預(yù)計(jì)到2025年，中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到3.315億美元，在全球*比重也將上升到19.4%，同期的中國(guó)復(fù)合年均增長(zhǎng)率為9.6%，將超過(guò)美國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)復(fù)合年均增長(zhǎng)率（5.2%）。
百暨的成績(jī)
丁雯介紹，百暨堅(jiān)持創(chuàng)新，主要聚焦于急性髓性白血病（AML）疾病領(lǐng)域及更低成本的通用型細(xì)胞產(chǎn)品的藥物研發(fā)。 2021年，百暨在ASCO（American Society of Clinical Oncology，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)）披露了百暨研發(fā)的針對(duì)CLL1靶點(diǎn)的BG-1805 CAR-T的臨床數(shù)據(jù)。初步結(jié)果顯示，11例AML患者總體有效率（ORR）可以達(dá)到82%，*緩解率（CR）達(dá)到73%。在安全性上，患者僅有1-2級(jí)CRS（細(xì)胞因子釋放綜合征，是CAR-T療法的一個(gè)常見急性副作用），沒有明顯的神經(jīng)毒性綜合癥（ICANS），為復(fù)發(fā)難治的AML患者帶來(lái)了新的治療希望。
此外，多項(xiàng)自主創(chuàng)新產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)。其中基于γδT的通用型細(xì)胞治療產(chǎn)品解決了擴(kuò)增和感染的難題，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中與自體CD19 CAR-T療效相當(dāng)。在實(shí)體瘤方面，公司針對(duì)皮膚腫瘤和消化道腫瘤的CAR-T產(chǎn)品正在開展IIT研究。 丁雯認(rèn)為，只有潛心專注CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域，不斷進(jìn)行技術(shù)創(chuàng)新和工藝優(yōu)化，才能將產(chǎn)品做好。只有療效優(yōu)異和工藝可靠的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品才能真正為病人謀福祉。
越過(guò)山丘
丁雯介紹到，新興的細(xì)胞基因療法在作為藥物申報(bào)時(shí)，面臨的一大難點(diǎn)就是CMC（化學(xué)、生產(chǎn)和控制，Chemistry, Manufacturing and Control）和cGMP（動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范， Current Good Manufacture Practices），制造商如何選擇和控制關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical Quality Attributes，CQA），確保生產(chǎn)過(guò)程能始終如一地生產(chǎn)出可接受質(zhì)量的產(chǎn)品，是監(jiān)管部門關(guān)心的重點(diǎn)。除此以外，在使用這些產(chǎn)品對(duì)患者進(jìn)行治療之前，應(yīng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格控制，以確保其療效。
為了評(píng)估細(xì)胞治療產(chǎn)品的效力，業(yè)界已經(jīng)開發(fā)了各種體外評(píng)估方法，如基于熒光素酶的luciferase，基于乳酸脫氫酶的LDH，以及細(xì)胞因子檢測(cè)和流式細(xì)胞術(shù)。然而，藥品制造企業(yè)需要開發(fā)更可靠的產(chǎn)品質(zhì)量檢測(cè)方法，來(lái)縮短產(chǎn)品放行時(shí)間，包括確保產(chǎn)品特性、安全性或效力的方法。
目前評(píng)估產(chǎn)品效力的方法需要對(duì)細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記，是勞動(dòng)密集型的，并且僅提供有關(guān)產(chǎn)品在某個(gè)選定時(shí)間點(diǎn)的細(xì)胞毒性作用的信息。
丁雯表示：
“百暨借助的是安捷倫xCELLigence RTCA實(shí)時(shí)無(wú)標(biāo)記檢測(cè)平臺(tái)，用于實(shí)時(shí)放行檢測(cè) (RTRT，Real Time Release Testing)。它無(wú)需對(duì)細(xì)胞做任何標(biāo)記，可對(duì)細(xì)胞進(jìn)行全程自動(dòng)檢測(cè)，大幅縮減人員的操作步驟，且確保實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的客觀準(zhǔn)確和完整性。這套方案可以更準(zhǔn)確地評(píng)估產(chǎn)品的生物學(xué)特性、療效或效價(jià)，特別是可以在幾個(gè)小時(shí)乃至數(shù)十天內(nèi)實(shí)時(shí)連續(xù)檢測(cè)細(xì)胞的動(dòng)力學(xué)變化。”百暨基因GMP細(xì)胞生產(chǎn)車間使用安捷倫xCELLigence 檢測(cè)平臺(tái)，用于實(shí)時(shí)放行檢測(cè) xCELLigence RTCA技術(shù)能夠以更高重復(fù)性、更高靈敏度和較低CV對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品的效價(jià)進(jìn)行實(shí)時(shí)、無(wú)標(biāo)記、長(zhǎng)時(shí)程連續(xù)性檢測(cè)評(píng)估，從而促進(jìn)細(xì)胞治療產(chǎn)品的開發(fā)，以更快的速度推進(jìn)該領(lǐng)域的發(fā)展。相比前文提到的基于熒光素酶的luciferase，基于乳酸脫氫酶的LDH，以及細(xì)胞因子檢測(cè)和流式細(xì)胞術(shù)，RTCA結(jié)果更直觀，實(shí)驗(yàn)操作與分析更簡(jiǎn)便，節(jié)省人力物力。
期待多方合作
對(duì)于百暨而言，雖然取得了不小的突破，然而醫(yī)療技術(shù)一日千里，后續(xù)研發(fā)要不斷更新演進(jìn)。 丁雯表示，CAR-T實(shí)際上是個(gè)體化治療的方案，利用體內(nèi)T細(xì)胞的原始功能，通過(guò)靶向定點(diǎn)殺傷功能，發(fā)揮導(dǎo)向殺傷能力，但是目前主要局限在血液瘤，實(shí)體瘤進(jìn)展慢，但未來(lái)一定還有發(fā)展，業(yè)界會(huì)基于整體細(xì)胞治療、基因治療、以及和傳統(tǒng)藥物的聯(lián)合，實(shí)現(xiàn)整體的提升效果。比如現(xiàn)在基因治療里面的溶瘤病毒，和CAR-T相互聯(lián)合，進(jìn)行實(shí)體瘤相關(guān)研究，已經(jīng)有了一定進(jìn)展。主要是要打破腫瘤微環(huán)境免疫屏障，可以通過(guò)各種手段，比如熱療/冷療等，未來(lái)我們還需要更大投入來(lái)突破。丁雯又表示，CAR-T的市場(chǎng)需求不同于傳統(tǒng)藥品，更類似于醫(yī)療技術(shù)，需要和醫(yī)院不斷合作，而百暨的優(yōu)勢(shì)在于，公司目前和全國(guó)十多家三甲醫(yī)院達(dá)成穩(wěn)定的臨床合作，同時(shí)公司的主要投資人七喜集團(tuán)計(jì)劃未來(lái)5年在全國(guó)建成20家腫瘤專科醫(yī)院，在未來(lái)市場(chǎng)推廣方面，將具有*的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)百暨研發(fā)團(tuán)隊(duì)也將努力不斷推出新產(chǎn)品，為更多腫瘤疾病患者帶去福音。
細(xì)胞治療可以成為未來(lái)發(fā)展的風(fēng)口和創(chuàng)新點(diǎn)，具有*性。丁雯期待，未來(lái)，治療癌癥的各種手段之間能夠出現(xiàn)突破性合作——細(xì)胞治療，基因治療，傳統(tǒng)放化療，通過(guò)各方合作，才能讓發(fā)展機(jī)會(huì)更大。同時(shí)，隨著行業(yè)監(jiān)管日趨完善，技術(shù)水平的不斷提升，國(guó)內(nèi)細(xì)胞免疫治療行業(yè)的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程將會(huì)進(jìn)一步開啟。 感謝關(guān)注“2022世界癌癥日”系列文章！我們還邀請(qǐng)了多位專家聊聊他們?cè)诟髯灶I(lǐng)域所實(shí)現(xiàn)的進(jìn)展和突破。
敬請(qǐng)關(guān)注“安捷倫科技中國(guó)”公眾號(hào)即將推出的“2022世界癌癥日”長(zhǎng)圖文！
往期精彩回顧
案例來(lái)源：
1. 歷時(shí)兩個(gè)月，我國(guó)shou例CAR-T治療的患者出院，120萬(wàn)花的值不值？ https://new.qq.com/omn/20210916/20210916A06WMR00.html
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