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復旦大學中山醫院團隊聯合多單位在《nature communications》上發表了題目為UPP1“ promotes lung adenocarcinoma progression through the induction of an immunosuppressive microenvironment"的研究，IF=16.6，強調了UPP1在肺腺癌(LUAD)中的免疫抑制作用，這些發現有助于了解LUAD的分子特征，并促進個性化治療策略的發展。

圖1 文章信息

研究背景

肺癌引起的死亡在全球癌癥相關死亡中占有很大比例，肺腺LUAD是其中最主要的一種。隨著免疫療法的引入，LUAD的治療方法取得了相當大的進展，預后不良的情況仍然很多。

腫瘤微環境(TME)是一個復雜多樣的細胞環境，由多種細胞類型組成，包括腫瘤細胞、T細胞、B細胞和巨噬細胞等免疫細胞，以及內皮細胞和成纖維細胞。在這種環境中，腫瘤細胞與周圍的免疫細胞和基質細胞進行復雜的相互作用。這些細胞間的相互作用是腫瘤發生、發展和最終預后的中心，培育了一種免疫抑制環境，抑制了對腫瘤的免疫反應。

最近關于UPP1在LUAD中的作用的研究表明，它能夠調節腫瘤細胞對糖酵解抑制劑的敏感性，從而驅動糖酵解途徑并促進腫瘤生長，證據還表明抑制UPP1會增強抗腫瘤T細胞的浸潤，此外，還發現UPP1與TME內的免疫檢查點之間存在密切關聯，但UPP1在LUAD TME中的確切作用仍有待闡明。

研究脈絡

作者對LUAD進行了單細胞RNA測序(scRNA-seq)數據分析，發現了一組與預后相關的UPP1^high腫瘤細胞。對來自LUAD的患者樣本進行多重免疫熒光染色，發現UPP1^high腫瘤細胞主要位于腫瘤的侵襲性前沿。此外，發現腫瘤細胞中UPP1的上調會影響免疫抑制細胞因子的釋放和PD-L1的表達。通過飛行時間(CyTOF)分析進行的進一步細胞計數證實，腫瘤細胞中UPP1的上調有助于形成免疫抑制性TME。

主要結果

? 對117例LUAD患者的377574個細胞進行了綜合單細胞RNA測序(scRNA-seq)數據分析，通過將scRNA-seq數據與大量基因表達數據聯系起來，確定了一組與預后相關的UPP1高表達腫瘤細胞。

圖2 整合LUAD scRNA-seq數據和識別與預后相關的腫瘤細胞群

? 通過對LUAD患者標本的多重免疫熒光染色，發現UPP1高表達的腫瘤細胞主要定位于腫瘤的侵襲前沿。UPP1^high腫瘤細胞與FOXP3+Tregs、MMP11+成纖維細胞、LAG3+PDCD1+CD8+耗竭T細胞和SPP1+巨噬細胞在空間距離上更接近（在多色實驗中，作者每個樣品準備了四張連續切片）。

圖三 LUAD患者樣本的多重免疫熒光染色(MIF)評估UPP1腫瘤細胞和相關細胞群之間的空間相關性

abs50028四色多重熒光免疫組化染色試劑盒（抗兔二抗）

? TMA組化結果、免疫印跡和流式細胞術分析表明，UPP1在腫瘤細胞中的表達水平與PD-L1呈正相關，共培養及流式分析表明UPP1誘導的PD-L1表達可能影響CD8+T細胞的殺傷能力。

圖4 UPP1通過PI3K/AKT/mTOR途徑調節PD-L1的表達

? CyTOF分析為UPP1在形成TME的免疫抑制性質中的作用提供了證據。

? 建立的6例LUAD患者來源的類器官及小鼠實驗發現UPP1高的腫瘤對波蘇替尼和達沙替尼的敏感性相對增加。

圖5 生物信息學指導的藥物篩選和驗證

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