研究表明，在開發不同療法以減輕轉移和癌細胞生長方面取得了巨大進展。免疫檢查點抑制劑（ICB）、過繼性細胞轉移療法（ACT）等免疫療法對各種癌癥的治療產生了巨大影響。然而，免疫治療的耐藥性仍然是臨床上的主要挑戰。這主要是由于癌細胞逃避抗腫瘤免疫反應的能力。因此，了解和靶向免疫逃逸的機制可以大大提高患者的免疫治療效果。促進癌癥免疫逃逸的細胞過程包括自噬和上皮-間質細胞轉化（EMT）。有趣的是，在機械應力下，特別是流體剪切應力和固體應力下，在癌細胞中觀察到自噬和EMT的誘導（圖1）。然而，流體剪切應力和固體應力尚未被證明通過自噬和EMT直接介導免疫逃逸。

美國圣母大學航空航天與機械工程系的研究團隊曾定義了這些機械應力，并討論了它們與免疫逃逸的聯系。對這些機械病理相互作用的研究將有助于進一步了解癌細胞的適應性和生存反應，并可能成為克服免疫治療耐藥性的有前途的途徑。

圖1   腫瘤的物理和生物學特征及其微環境相互作用，影響免疫逃逸和免疫治療結果。

機械應力（固體應力和流體剪切應力）可以發揮直接和間接作用，以促進免疫逃逸機制。在腫瘤中，固體應力（壓縮力和拉伸應力）使腫瘤血管塌陷，導致TME內缺氧，并通過激活間充質轉化和侵襲性通路誘導癌細胞內的EMT和自噬。固體應力誘導的其他通路（例如VEGF）的激活反過來又增強了PD-1的表達以及Tregs和MDSCs的募集，從而促進免疫抑制。在TME內存在液體成分的情況下，在循環過程中，癌細胞會經歷增加的流體剪切應力，這可以通過招募MDSCs和上調PD-L1直接增強和支持免疫逃逸。剪切應力還通過促進細胞骨架重排和自噬體的形成來誘導EMT和自噬機制。固體應力和剪切應力對EMT和自噬的機械誘導可能通過尚未直接測試的可變機制介導癌癥免疫逃逸，盡管存在間接證據表明可能涉及以下一些現象。EMT抑制CTL介導的惡性細胞殺傷，并促進免疫逃避，這是由于對CTL激活的死亡受體通路的耐藥性的增強和PD-L1表達的增強。自噬還通過降解MHC-I和顆粒酶B以及上調pSTAT3來支持免疫逃逸。EMT與自噬之間的相互作用會影響免疫逃逸，但仍存在爭議。研究人員假設異常腫瘤機械應力對免疫反應的這種集體貢獻可能會抑制免疫治療效果。

流體剪切應力和固體應力誘導自噬

流體和固體機械應力（以下分別稱為剪切應力和固體應力）與腫瘤發生、侵襲以及誘導自噬有關。自噬在一些癌細胞的循環中被誘導，作為一種機械應力誘導的生存機制。例如，脂筏（質膜上富含膽固醇和鞘磷脂的微結構域）可作為機械傳感器，在暴露于生理水平（20 dyn/cm2）的剪切應力下促進HeLa細胞中的保護性自噬。甚至更低水平的剪切應力（~1-2 dyn/cm2）也被觀察到誘導癌細胞中的自噬通量。應用 1-1.4 dyn/cm2 的剪切應力會激活HCC細胞中的整合素/細胞骨架通路，從而導致細胞骨架重排，導致自噬體形成。雖然剪切應力誘導的自噬已被證明可以增強細胞遷移和侵襲，但其與免疫反應的關系尚未得到研究。因此，直接將剪切應力與自噬介導的免疫逃逸聯系起來的研究仍有待進行。

與剪切應力一樣，固體應力也與促進自噬有關。在腫瘤進展過程中，隨著細胞（如CAFs、癌細胞）和ECM（如膠原蛋白）成分的密度增加，這種機械應力在腫瘤及其周圍的宿主組織范圍內產生。一些研究表明，在人類腫瘤中，這種應力范圍從0.21 kPa至高達19.0 kPa，其中在結締組織增生性更強的癌癥（例如胰腺癌）的水平更高。固體應力的結果是血液和淋巴管受壓，從而限制了氧氣和營養物質的運輸，并增加了間質液壓力。重要的是，氧轉運減少會誘發缺氧，已知缺氧會激活細胞中的自噬，并與促進癌細胞存活有關。此外，固體應力也可能直接誘導自噬。

流體剪切應力和固體應力促進EMT活化

腫瘤機械應力還可以通過誘導EMT增強癌細胞的侵襲性和轉移性潛力。例如，已經表明，當暴露于 1.4 dyn/cm 2的剪切應力時，Hep-2細胞采用間充質樣表型，在應力消除后逆轉。剪切應力也被證明可以激活EMT，從而通過激活YAP通路（一種機械感覺通路，先前與促進EMT有關）來增強轉移。此外，剪切應力可以觸發CTC中的EMT，以促進其在循環中的存活。

固體應力也可以直接或間接地在癌細胞中誘導EMT。與自噬一樣，固體應力誘導的缺氧可能激活EMT的關鍵轉錄調節因子。在低氧條件下激活缺氧誘導因子-1亞基α（HIF-1α）通過調節EMT的重要轉錄調節因子TWIST來促進EMT。固體應力與CD4+ T細胞分泌的白細胞介素6（IL-6）聯合作用，也可通過Akt/GSK-3β/β-連環蛋白信號通路介導透明細胞腎細胞癌（ccRCC）細胞中的EMT激活。

總的來說，盡管剪切應力和固體應力是EMT的重要介質，但由于缺乏直接的機制研究，目前尚不清楚免疫反應（或缺乏免疫反應）是如何促進癌細胞存活的。

腫瘤內機械應力誘導的免疫逃逸對免疫治療結果的潛在影響

盡管免疫療法的引入在過去幾十年里che'di改變了許多癌癥的治療前景，但它在臨床中仍然面臨許多失敗。這些失敗在很大程度上歸因于惡性細胞逃避T細胞介導的細胞毒性的能力。

最近的研究表明，機械異常可能是免疫治療反應差的主要介質，因此，它們可能代表增強免疫治療效果的新靶點。由于質膜膽固醇水平升高，惡性細胞比非惡性細胞更軟。通過膽固醇消耗使癌細胞的皮質結構硬化，通過促進細胞毒性T淋巴細胞（CTL）殺死靶細胞的能力，增強小鼠的過繼性細胞轉移（ACT）功效。因此，皮層結構的柔軟化已被確定為“機械免疫檢查點"，可以被癌細胞用來逃避免疫監視。同樣，在免疫檢查點阻斷（ICB）耐藥小鼠轉移性乳腺癌模型中，降低固體應力可改善ICB治療的反應和生存率。在這里，TME激活的血管緊張素受體阻滯劑抑制CAFs的活性，從而降低固體應力。這種方法通過增強T細胞功能和減少免疫抑制來促進免疫刺激性腫瘤微環境（TME），所有這些都有助于克服免疫治療的耐藥性。FAK抑制劑還可以通過促進基質消耗來降低固體應力，并且已被證明可增強KPC（Kras，p53和Cre）小鼠模型中對抗-PD1免疫治療的反應。癌細胞的受限遷移也被證明可以促進對anokis和NK細胞介導的免疫監視的耐藥性，盡管其轉化后果尚未得到評估。除了機械應力外，剛度和粘彈性等機械特性也可以促進腫瘤免疫逃逸，這使得進一步的研究合理化。然而，通過機械應力直接誘導免疫逃避尚未得到證明（例如，通過體內力施加），并且尚未研究與免疫治療反應的潛在相關性。

此外，還有必要研究腫瘤機械應力通過誘導自噬和EMT介導的免疫逃逸賦予免疫治療抵抗力的程度。迄今為止，還沒有因果研究直接評估這種聯系。然而，越來越多的證據將固體應力和剪切應力與這些細胞過程聯系起來，表明這是在提高免疫治療效果的過程中值得探索的途徑。然而，重要的是要考慮何時最實際地靶向和克服這些應力的影響以實現最佳反應。

在這里，該研究團隊提出了一個直接評估流體剪切應力和固體應力誘導的自噬與EMT和免疫逃逸之間聯系的案例。然而，當綜合考慮時，有許多單獨的研究表明，對這些壓力的反應可以幫助癌細胞避免免疫檢測的其他機制（圖1）。例如，MDA-MB-231和BT-474乳腺癌細胞，但不是MCF-7和SK-BR-3乳腺癌細胞，由于壓縮力誘導的microRNA-9（miR-9）下調而過表達VEGF-A。VEGF-A增強VEGFR+ CD8+  T 細胞中PD-1的表達，從而證明其抑制抗腫瘤免疫反應的能力。機械壓縮力在一組細胞中促進miR-9下調，而在另一組細胞中卻沒有，這一事實突出了不同細胞類型之間免疫逃逸機制的異質性，因此表明需要進行直接的機制研究。

此外，剪切應力的應用已被證明可以上調乳腺癌細胞中的PLAU，并激活乳腺癌和前列腺癌細胞中的YAP，這兩者都與促進免疫抑制環境有關。具體而言，表達尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）（PLAU的轉錄產物）的腫瘤會招募uPA受體陽性（uPAR+）髓源性抑制細胞（MDSCs），這些細胞是已知可抑制免疫活性的未成熟髓系細胞。此外，除了通過PD-L1的上調促進癌癥免疫逃逸外，YAP還參與促進免疫抑制性MDSCs和調節性T細胞（Tregs）的募集。總的來說，這一系列的觀察強烈暗示了腫瘤機械應力與免疫逃逸之間的聯系。總體而言，很少有針對固體應力和剪切應力的治療策略來改善對免疫治療的反應。因此，必須直接研究這些聯系，以提高免疫治療的療效。

綜上所述，這些研究強調了評估機械應力刺激的癌細胞的免疫學后果以了解和改善患者對免疫療法的反應的重要性。靶向腫瘤機械應力可能是增強免疫治療效果的可行選擇。然而，目前的研究線索只是觸及了表面，因為腫瘤機械應力，癌細胞完整性和免疫逃逸之間的直接聯系仍有待闡明。因此，需要進一步的機制研究來揭示可能轉化為臨床的靶向相互作用。

參考文獻：Onwudiwe K, Najera J, Siri S, Datta M. Do Tumor Mechanical Stresses Promote Cancer Immune Escape? Cells. 2022 Nov 30;11(23):3840. doi: 10.3390/cells11233840. PMID: 36497097; PMCID: PMC9740277.