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科學(xué)家們已證實(shí)使用光敏感蛋白控制單個(gè)腦細(xì)胞是一種檢測大腦復(fù)雜性的強(qiáng)有力工具。隨著神經(jīng)科學(xué)的這個(gè)分支不斷擴(kuò)大，對各種蛋白工具的需求也在增加。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)一種對一類稱為視紫紅質(zhì)（rhodopsin）的蛋白進(jìn)行改造的新方法。通過在細(xì)胞膜中翻轉(zhuǎn)這類蛋白，他們能夠產(chǎn)生具有不同特性的工具。相關(guān)研究結(jié)果于2018年10月18日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Expanding the Optogenetics Toolkit by Topological Inversion of Rhodopsins”。論文通信作者為霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的Joshua Dudman和Alla Karpova。
 

圖片來自Cell,doi:10.1016/j.cell.2018.09.026。

這種技術(shù)能夠讓用于光遺傳學(xué)（optogenetics）技術(shù)---一種用光來操縱神經(jīng)元活動(dòng)的技術(shù)---中的蛋白數(shù)量增加一倍。這些新開發(fā)的雜合視紫紅質(zhì)蛋白讓這些研究人員能夠開展新的實(shí)驗(yàn)，有助于分析大腦回路并研究治療帕金森病背后的神經(jīng)科學(xué)。

迄今為止，科學(xué)家們已有兩種主要的方法來尋找用于光遺傳學(xué)技術(shù)中的新型蛋白。一種方法是通過基因組挖掘（genome mining）在自然界中發(fā)現(xiàn)它們。另一種方法是讓蛋白逐漸地發(fā)生突變直到它們具有所需的特征。每種方法都具有各自的優(yōu)點(diǎn)，不過也有其不足之處：不能夠提供讓神經(jīng)科學(xué)家開展日益的實(shí)驗(yàn)所需的全部特征。

受到進(jìn)化的啟發(fā)，在Jennifer Brown、Reza Behnam、Luke Coddington和Gowan Tervo的領(lǐng)導(dǎo)下，這些研究人員開發(fā)出一種對新的視紫紅質(zhì)進(jìn)行改造的補(bǔ)充技術(shù)。除了突變之外，重組---通過基因改組（gene reshuffling）讓具有不同功能的蛋白結(jié)構(gòu)域組合在一起---的存在也使得蛋白多樣性在自然界中出現(xiàn)。科學(xué)家們認(rèn)為重組對于一小部分蛋白---通過進(jìn)化，它們在細(xì)胞膜中的定向發(fā)生變化---的出現(xiàn)是至關(guān)重要的。

即便發(fā)生翻轉(zhuǎn)的蛋白存在于自然界中，傳統(tǒng)觀點(diǎn)仍然認(rèn)為通過改造構(gòu)建出發(fā)生翻轉(zhuǎn)的蛋白幾乎是不可能的。蛋白的形狀決定著它們在細(xì)胞膜上的定向，而且當(dāng)人們試圖在實(shí)驗(yàn)室中改變它們時(shí)，它們通常不能形成功能性的蛋白。

然而，當(dāng)這些研究人員通過在一種視紫紅質(zhì)的一端添加一種新的蛋白來模擬重組時(shí)，它發(fā)生了翻轉(zhuǎn)。這真地是出于意料之外的。如果每一個(gè)現(xiàn)有的經(jīng)過改造的或新發(fā)現(xiàn)的視紫紅質(zhì)在翻轉(zhuǎn)時(shí)都能獲得新功能，那么這可能導(dǎo)致用于光遺傳學(xué)技術(shù)中的蛋白工具翻倍。

這些研究人員不僅能夠改變蛋白在細(xì)胞膜中的定向，而且還能夠發(fā)現(xiàn)這些新的經(jīng)過改造的視紫紅質(zhì)具有*而有用的新功能。其中的一種的稱為FLInChR（Full Length Inversion of ChR，ChR的全長翻轉(zhuǎn)）的視紫紅質(zhì)剛開始時(shí)起著激活神經(jīng)元的作用。當(dāng)發(fā)生翻轉(zhuǎn)時(shí)，它變成一種強(qiáng)效且快速的抑制劑，可用于開展新的實(shí)驗(yàn)。

Dudman說，“我們總是希望創(chuàng)造出新的工具，這樣我們就能夠做任何我們夢寐以求的實(shí)驗(yàn)。能夠讓工具包多樣化是繼續(xù)推動(dòng)神經(jīng)科學(xué)向前發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵因素。”（生物谷）

參考資料：

Jennifer Brown, Reza Behnam, Luke Coddington et al. Expanding the Optogenetics Toolkit by Topological Inversion of Rhodopsins. Cell, Published Online: 18 October 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.09.026.