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本期為大家帶來的是病毒學領域的研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

1.Nat Commun：挑戰常規！揭示致命性尼帕病毒的組裝秘密

doi:10.1038/s41467-018-05480-2.




在一項新的研究中，來自加拿大英屬哥倫比亞大學和美國康奈爾大學的研究人員發現致命性的尼帕病毒（Nipah virus）和其他的類似病毒以一種更加隨意的方式進行自我組裝。這一發現可能允許科學家們開發出更有效的疫苗和排除很多抵抗這些病毒的方法。相關研究結果近期發表在Nature Communications期刊上，論文標題為“A stochastic assembly model for Nipah virus revealed by super-resolution microscopy”。論文通信作者為英屬哥倫比亞大學化學教授Keng Chou。

這些研究人員利用英屬哥倫比亞大學開發出的一種超分辨率顯微鏡觀察這些病毒是否真正地按照科學家們猜測的方式進行組裝。

Chou說，“我們研究了數百張圖片，而且我們不能夠找到任何支持當前組裝模型的圖片。 對其中的一些致命性病毒而言，它們的復制過程實際上并沒有人們想象的那么復雜。”

尼帕病毒是一種“包膜”病毒，它從被感染的宿主細胞中獲得外層包裝，就像導致流感、狂犬病、麻疹和艾滋病的病毒一樣。在人類和動物中，尼帕病毒能夠導致嚴重疾病和致命性的腦腫脹。東南亞每年爆發的疫情導致40％～90％的尼帕病毒感染者死亡。2018年，在印度的19名尼帕病毒感染者中，僅兩人存活下來。

尼帕病毒有三種結構蛋白：一種提供結構支持的基質蛋白，以及兩種能夠讓這種病毒與宿主細胞結合并融合在一起的包膜蛋白?？茖W家們認為，基質蛋白“招募”包膜蛋白，發出某種信號，這樣它們就能夠在細胞膜上連接在一起，從而成為一種功能性的病毒。人們試圖找出這一信號，以便希望找到破壞這個過程的方法。

然而，Chou和他的團隊觀察到包膜蛋白傾向于隨機地散布在細胞膜上。他們如今相信當這些蛋白被整合到病毒中時，它們是隨意地被獲取的。這會比之前設想的更快地產生病毒顆粒，但是許多基質蛋白根本不會獲取這些包膜蛋白，因而就不會成為功能性的病毒。

這一觀察結果對疫苗接種（不僅是抵抗尼帕病毒，而且還潛在地抵抗流感病毒、HIV和其他的包膜病毒）產生影響。疫苗通過讓人接觸少量經過修飾的病毒或病毒蛋白來起作用。當前，還沒有批準用于人體使用的尼帕病毒疫苗。正在開發的潛在策略之一是使用病毒樣顆粒來刺激免疫反應，其中病毒樣顆粒是模擬病毒的基于蛋白的結構。

論文作者、英屬哥倫比亞大學化學系博士后研究員Qian Liu說，“如果一種疫苗含有大量的僅擁有基質蛋白但不擁有包膜蛋白的病毒樣顆粒，那么它就不會對輔助病毒入侵宿主細胞所*的蛋白產生強烈的免疫反應。如果我們找到一種方法從這種混合物中排除這些非功能性顆粒，那么疫苗就可能變得更加有效。”



2.Science：數學模型可提前兩年預測病毒暴發疫情

DOI: 10.1126/science.aat6777




腸病毒是世界上威脅兒童健康的為嚴重的病原微生物之一，進美國境內每年受到該病毒感染的兒童數量就達到了5000萬人。近來自倫敦huang家學院的研究者們鑒定出了腸病毒爆發的起因，這一發現或許有助于公共健康工作者們提前兩年預測疫情的發生。相關結果發表在近一期的《Science》雜志上。

能夠感染人體的腸病毒數量有100多種，引發的癥狀也各不相同，包括慢性感冒，喉嚨疼痛，發燒以及一些嚴重的癥狀，例如腦膜炎等。

該疾病的發生高峰在于夏秋之交，盡管目前還沒有有效的治療手段，但已經有一種疫苗可供使用。

近年來腸病毒疫情爆發十分頻繁，2014年一類腸病毒毒株造成了美國嚴重的兒童呼吸道感染，波及人群達到了100萬人。中國每年也有大量兒童出現手足口病的感染。

在這項研究中，坐姿和們發現特定類型的腸病毒的爆發是受到當年兒童出生數量以及長期免疫力的產生水平影響的。當兒童受到特定類型腸病毒感染之后，往往會產生針對該種類型病毒的免疫力。研究者們發現每一次疫情爆發之后都存在一定的時間間隔：從疫情開始到結束不斷有新生兒受到影響，當疫情結束之后，下一批新生兒沒有受到該病毒的波及，則會在后續的時間中再次受到感染，此時就會出現新一波的疫情。

利用數學建模的手段，作者對過去2000年搭配2014年爆發的20次常見的腸病毒疫情進行了摸索。通過監測，作者發現這一模型能夠準確預測2015-2016年的疫情的發生。

基于這一結果，研究者們認為利用這一模型能夠提前預測未來將會到來的疫情，從而幫助公共健康領域的人員今早制定相關方案。


3.PLoS Pathog：人體免疫系統抵抗埃博拉病毒的機制

DOI: 10.1371/journal.ppat.1007204




根據近由來自得克薩斯大學醫學系、范德堡大學以及Ragon研究所的研究者們發表在近一期《Plos Pathogen》雜志上的一篇文章，通過結合兩類靶向埃博拉病毒不同位點的人源抗體，能夠起到進一步殺傷病毒的效果。這一結果揭示了人體免疫系統抵抗病毒感染的機制，而且有助于開發新型的基于抗體的治療手段。


在這項研究中，作者提取了來自于不同埃博拉病毒感染存活者體內的單克隆抗體，并且分析了這些抗體各自的抗病毒能力。靶向糖基化“帽子”或者病毒糖蛋白基部區域的抗體具有不同的效應。例如，靶向糖基化帽子的抗體能夠抑制病毒與細胞表面的結合，細胞-細胞之間傳遞以及病毒顆粒的失望。而靶向基部區域的抗體分子則能夠激活NK細胞，以及促進單核細胞以及中性粒細胞摧毀被感染的細胞。

總之，這些發現表明不同類型的抗體分子能夠通過不同的機制發揮功能，并且能夠在同時存在的情況下起到協同效應。根據作者們的說法，“雞尾酒”式的組合抗體療法或許是未來相關療法的發展方向。

“目前通過抗體雞尾酒療法治療埃博拉等病毒的感染是利用了不同類型抗體靶向不同位點的特點，我們的研究者表明這種不同的靶點會引起不同的后續生物學效應。因此為雞尾酒療法的有效性提供了證明”。


4.PLoS Pathog：狂犬病毒感染神經細胞的機制




為了成功地感染宿主，狂犬病毒需要進入神經元胞體中進行復制。

在近發表在《Plos Pathogen》雜志上的一篇文章中，來自普林斯頓大學的研究者們發現狂犬病毒相比其它侵染神經元的病毒存在很大區別，而且能夠被一類治療痢疾的藥物阻斷其侵染活性。

大部分病毒僅僅在宿主免疫系統受限的時候偶然入侵神經系統，但一些特異性病毒則能夠靶向識別神經元細胞并進行復制與侵染?？袢《驹谒拗鞅灰髠鞑ミM入肌肉組織，之后進入肌肉組織附近的神經元末梢。之后，病毒能夠傳播到整個運動神經元系統以及唾液腺中。

“進入神經元胞體并非是一個被動的過程，而是需要神經元馬達蛋白以及微管線路的配合”，該研究的作者，來自普林斯頓大學神經學研究所的分子生物學教授Lynn Enquist說道：“病毒顆粒需要神經元軸突的配合，否則將無法在細胞間傳播”。

在這項研究中，作者用熒光蛋白對狂犬病毒進行標記，并且進行神經元感染。與其它病毒不同，作者發現干擾素并不會影響狂犬病毒的轉運，其中原因可能是由于病毒顆粒在轉運過程中是包裹在胞內體中的。

此外，作者發現一類叫做Emetine的蛋白質合成抑制劑能夠阻斷狂犬病毒從神經元末梢向胞體的轉運。

下一步，作者希望了解該藥物是如何破壞狂犬病毒的胞內轉運過程的。這一機制的解釋或許能夠為開發治療狂犬病的藥物提供新的方法。


5.Nat Commun：廣譜性流感病毒抗體疫苗新進展

DOI: 10.1038/s41467-018-05482-0




根據近來自賓夕法尼亞大學醫學院的研究者們做出的研究成果，一類廣譜的流感病毒疫苗有望保護人們免受世界上大多數流感病毒的感染。

這一疫苗前體的相關研究發表在近一期的《Nature Communications》雜志上，該研究所開發的抗體能夠靶向流感病毒表面的HA蛋白，從而起到保護銷售免受感染的效果。

盡管目前針對流感病毒的季節性疫苗的使用已經十分廣泛，但流感病毒每年仍然會造成數以百萬的感染以及數十萬的住院病例發生。每年因此死亡的人數也達到了數萬人。與以往的季節性疫苗不同，這一疫苗具有“一次接種，終身保護”的效果。


6.PLoS Pathog：揭示奧羅普切病毒在人細胞中的復制機制

doi:10.1371/journal.ppat.1007047.




人們對來自病毒科Peribunyaviridae的病毒復制機制知之甚少。從公共衛生的角度來看，它們是重要的病原體。在巴西，在病毒科Peribunyaviridae中，僅奧羅普切病毒（Oropouche virus）感染引起疾病，而導致出血熱的拉克羅斯腦炎病毒（La Crosse encephalitis virus）和克里米亞剛果病毒（Crimean Congo virus）在世界其他地區流行。此外，這個病毒科的其他一些成員在牛群中引發疾病。

奧羅普切病毒感染的癥狀類似于登革熱病毒感染引起的登革熱，主要包括關節疼痛、關節痛、眼后疼痛和高燒。與登革熱不同之處在于，在大約一半的奧羅普切病毒感染病例中，這種疾病在癥狀改善之后復發。

奧羅普切病毒是由一種被稱作Culicoides paraenses的蠓科小蠅傳播的。據估計，在巴西亞馬遜地區的村莊和城鎮爆發了50萬例病例，但是這種病毒也已出現在該國的其他地區。專家們認為它是一種新出現的病毒。

這種疾病肯定被低估了，這是因為它經常與其他的蟲媒病毒混淆在一起。此外，體外實驗已表明奧羅普切病毒能夠感染小鼠和倉鼠中的神經元。令人擔憂的是，科學家們并不知道從長遠來看，這種病毒感染是否會對神經系統造成損傷和造成多大的損傷。這種病毒似乎能夠感染多種類型的細胞。換言之，它成功地與位于人細胞表面上的不同受體相互作用。但是，迄今為止，人們并不知道這些受體的身份。

在一項新的研究中，為了研究奧羅普切病毒在人細胞中的復制機制，來自巴西圣保羅大學和德國圖賓根大學醫院的研究人員利用源自人宮頸癌細胞的HeLa細胞在體外開展實驗。一旦這些細胞被奧羅普切病毒感染，這種病毒就開始產生招募宿主ESCRT蛋白復合物到高爾基體外膜上的蛋白。ESCRT蛋白復合物隨后推壓高爾基體外膜，導致它破裂，從而攜帶著病毒基因組進入高爾基體中。因此，這種病毒在高爾基體內復制。隨后可能發生的情況是在一段時間后，發生變化的充滿著病毒的高爾基體與細胞膜融合，從而將這些病毒釋放到胞外基質中。相關研究結果近期發表在PLoS Pathogens期刊上，論文標題為“ESCRT machinery components are required for Orthobunyavirus particle production in Golgi compartments”。論文通信作者為圣保羅大學的Eurico Arruda和Luis L. P. daSilva。

已知其他的病毒也會招募ESCRT蛋白復合物用于復制。比如，作為導致艾滋病的病原體，HIV利用ESCRT蛋白復合物跨過將胞外基質和胞內基質分隔開的細胞膜。然而，在這項新的研究中，這些研究人員發現奧羅普切病毒通過招募ESCRT蛋白復合物侵入高爾基體中進行復制的新機制。

高爾基體是由一系列堆疊在一起的膜和囊泡組成的，它的主要功能是加工、儲存和分送核糖體中產生的蛋白。daSilva說，“我們并不確切地知道對高爾基體的劫持是如何影響宿主細胞的，但是HeLa細胞在遭受感染大約36小時后死亡。”

在之前的一項研究中，Arruda及其團隊證實奧羅普切病毒產生一種被稱作NSs的蛋白，這種蛋白誘導宿主細胞凋亡。Arruda說，“這種蛋白不是這種病毒結構的一部分，而且我們不知道通過細胞凋亡殺死宿主細胞如何有益于這種病毒，但它可能是一種防御機制的結果。分離出的NSs蛋白能夠導致細胞凋亡，比如，它可能被用來殺死腫瘤細胞。”

潛在靶標

在這項新的研究中，這些研究人員在實驗室中對HeLa細胞進行基因操縱，使得它們不再表達一種重要的被稱作Tsg101的ESCRT蛋白。為此做到這一點，他們采用了RNA干擾技術，即一種通過導入短RNA序列到細胞中來阻斷基因表達的方法。

daSilva說，“這種干預使得HeLa細胞更強有力地抵抗奧羅普切病毒感染。它們需要更長的時間才能死亡，而且具有更少的病毒載量。已存在抑制Tsg101的實驗性藥物，而且我們如今要測試它們抵抗奧羅普切病毒感染的能力。”他補充道，鑒于Tsg101在人細胞的正常功能中起著關鍵的作用，因此可能無法使用抑制它或其他的ESCRT蛋白的藥物來治療患者。畢竟，不良副作用的風險可能是相當大的。

這些研究人員計劃確定奧羅普切病毒產生哪些蛋白來招募ESCRT復合物。daSilva說，“它們可能也是值得探究的阻止這種感染的潛在靶標。”


7.Lancet Global health：輪狀病毒疫苗能夠降低新生兒死亡率

DOI: 10.1016/S2214-109X(18)30314-0




近一項研究發現輪狀病毒疫苗能夠降低馬拉維農村地區兒童34%因腹瀉死亡的機率。

這項研究是由來自利物浦大學等研究機構的科學家們共同完成的。他們提供群體蘇hi平的證據表明輪狀病毒疫苗能夠挽救低收入國家的人群的生命。

這一發現發表在《The Lancet Global Health》雜志上，文章結果強調了WHP對于使用輪狀病毒

該研究的作者之一，來自利物浦大學公共疫苗研究中心的教授Nigel Cunliffe稱：“輪狀病毒目前仍是導致亞非國家兒童或新生兒腹瀉以及死亡的主要原因。我們的發現表明，通過對兒童群體進行疫苗接種，能夠有效預防疾病以及死亡風險”。


輪狀病毒是導致新生兒以及兒童腹瀉型疾病的主要原因。盡管目前衛生條件有了明顯提升，2013年因輪狀病毒感染而死亡的兒童數量仍達到了215000，其中非洲地區的死亡數量達到了121000。過去五年內，在Gavi的支持下，非洲地區的兒童接種輪狀病毒疫苗步入常態。

在這項研究中，作者發現了人群疫苗接種率與死亡率降低之間的直接聯系。這一發現表明通過接種疫苗能夠有效提高中低收入國家的兒童的生存率。


8.Cell Host & Micro：人類腸道微生物組或能影響機體對輪狀病毒的反應

DOI: 10.1016/j.chom.2018.07.005




在一項對健康成年男性的概念驗證研究中，來自荷蘭的研究人員通過研究發現，利用抗生素來操控微生物組或能影響機體對口服輪狀病毒疫苗的反應，尤其研究人員還發現，相比疫苗接種前未進行抗生素療法的個體而言，接受抗生素療法的個體機體中能表現更高水平的病毒披發現象（viral shedding），相關研究結果刊登于雜志Cell Host & Microbe上，研究者指出，改變腸道微生物組或能影響機體對疫苗的免疫原性。

研究者Vanessa Harris說道，疫苗中的減毒活體病毒能在接受抗生素治療的受體機體中以更高水平進行復制，這就意味著會有更高水平的病毒脫落，而此前研究結果表明，發生較高水平病毒脫落的兒童常常能因接種疫苗而得到更高水平的保護作用。研究人員想通過研究觀察是否微生物組與疫苗的接種效力直接相關，如果是這樣的話，那么研究人員或許就能利用機體微生物組來改善對疫苗的反應效力。

每年輪狀病毒都會導致20萬兒童死亡，其是引發兒童因腹瀉死亡的主要原因之一，此前研究結果表明，疫苗能幫助兒童有效抵御輪狀病毒感染，但在低收入國家中或許表現并不太好，其中的原因研究人員并不清楚。這項研究中，研究人員對63名健康成年男性進行研究，將其隨機分為兩組，其中一組研究對象服用廣譜抗生素（萬古霉素/環丙沙星/甲硝唑），即能殺滅所有細菌；而另外一組服用窄譜抗生素（萬古霉素）；研究人員設置了一組不接種疫苗的治療組，當進行抗生素療法和疫苗接種后，研究人員評估了參與者機體的抗體反應和病毒脫落/披發（viral shedding）狀況，結果表明，三個治療組的參與者機體中并未出現抗體水平的差異，而窄譜抗生素組的個體機體中早期疫苗接種效應出現了略微地增加。相比對照而言，抗生素治療組參與者機體中都出現了較高水平的病毒脫落/披發現象。

此前研究中，研究人員發現，對輪狀病毒疫苗有良好免疫力的嬰兒腸道中含有特殊的細菌，本文研究中，研究人員加入了萬古霉素，他們想通過研究觀察是否參與者機體中某些微生物菌群能夠進行復制（得到與此前研究相一致的結果）。研究者Harris指出，腸道中的細菌和病毒與機體腸道的免疫系統之間存在著一種神奇的相互作用，機體腸道中的微生物會不斷進化發展，腸道中的病毒很可能會利用腸道菌群或免疫反應來為自己謀利，抑或者是特殊的細菌能幫助輪狀病毒復制，也有可能是抗生素會改變腸道菌群，從而誘發一些對病毒有利或不利的免疫反應。

研究者認為，理解細菌、病毒和人類機體免疫系統三者之間的復雜關系對于未來進行疫苗學研究非常重要。后研究者強調，本文研究工作并沒有提倡在嬰兒或兒童中使用抗生素來促進其對輪狀病毒產生反應，本文研究結果或是研究人員進行后續研究的一個起點，未來研究人員希望通過進行更為深入的研究，通過改變機體腸道微生物組來改善機體對疫苗的反應，并且有效預測低收入國家中兒童對輪狀病毒疫苗所產生的反應。（生物谷）