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標(biāo)準(zhǔn)化和驗(yàn)證有效的生物標(biāo)志物可以檢測(cè)免疫治療的療效，輔助確定從現(xiàn)有治療獲益的患者。然而，惡性腫瘤的內(nèi)在特征，如異質(zhì)性，可塑性和多樣性為生物標(biāo)志物的發(fā)展帶來了新的挑戰(zhàn)。隨著研究人員在腫瘤免疫治療生物標(biāo)志物研發(fā)方面不斷取得進(jìn)展，以下四個(gè)趨勢(shì)值得關(guān)注。

應(yīng)用新技術(shù)研發(fā)生物標(biāo)志物

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)成千上萬個(gè)生物標(biāo)志物，但是僅有一小部分作為FDA批準(zhǔn)藥物的驗(yàn)證基因組生物標(biāo)志物，并且沒有一種成為體外伴侶診斷試劑。為了在臨床上更有效，預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物必須具有“臨床效用與分析和臨床效力”。許多組織已經(jīng)發(fā)布了驗(yàn)證診斷檢測(cè)指南，這些指南對(duì)分析敏感性，特異性，可重復(fù)性和檢測(cè)穩(wěn)健性做了相關(guān)推薦。

生物學(xué)數(shù)據(jù)向預(yù)測(cè)性或預(yù)后生物標(biāo)志物轉(zhuǎn)化因許多宿主和腫瘤相關(guān)因素而變得復(fù)雜，這些因素會(huì)影響腫瘤與免疫系統(tǒng)之間復(fù)雜的相關(guān)作用。新基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)與先進(jìn)的生物信息學(xué)工具相結(jié)合，可以同時(shí)分析數(shù)千種生物分子。這些技術(shù)有助于發(fā)現(xiàn)新的腫瘤特征，而這些腫瘤特征對(duì)于醫(yī)學(xué)和個(gè)體化治療的發(fā)展至關(guān)重要。

大量細(xì)胞計(jì)數(shù)法，全外顯子組測(cè)序，基因表達(dá)譜分析和T細(xì)胞受體克隆測(cè)序技術(shù)僅僅是用于生物標(biāo)志物研發(fā)的一小部分新工具和高通量技術(shù)。通過這些技術(shù)，可以使用單個(gè)樣本來解決許多問題，但由此產(chǎn)生的數(shù)據(jù)數(shù)量和復(fù)雜性將引發(fā)新型分析挑戰(zhàn)，并可能需要多學(xué)科專業(yè)知識(shí)進(jìn)行解釋。

驗(yàn)證PD-L1作為反應(yīng)生物標(biāo)志物

PD-L1是表達(dá)于許多細(xì)胞，如DC細(xì)胞的跨膜蛋白，在固有免疫和適應(yīng)免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。PD-1與PD-L1結(jié)合會(huì)抑制活化T細(xì)胞的正常功能。腫瘤細(xì)胞會(huì)表達(dá)PD-L1，從而共同選擇PD-1/PD-L1的調(diào)節(jié)性機(jī)制，并抑制T細(xì)胞活化，使癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。

治療性抗體可用于阻斷PD-1或PD-L1，并通過消除PD-L1對(duì)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的抑制性作用來恢復(fù)宿主抗腫瘤免疫力。因此，確定能夠預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1抑制劑治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物對(duì)于識(shí)別PD-1和PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)人群至關(guān)重要。

臨床研究中，免疫組織化學(xué)被用于檢測(cè)腫瘤細(xì)胞上PD-L蛋白的表達(dá)，以及評(píng)估其與PD-1和PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)的相關(guān)性。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的僅有診斷伴侶為PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-用于篩選pembrolizumab治療的患者。

然而，PD-L1陰性是不可靠的，并且檢測(cè)結(jié)果可能因抗體，測(cè)定或組織樣本而異。腫瘤異質(zhì)性，低表達(dá)以及誘導(dǎo)基因也可能導(dǎo)致抽樣誤差或假陰性。另外，截至目前，關(guān)于既往治療影響腫瘤微環(huán)境的機(jī)制尚屬未知。根據(jù)新PD-L1表達(dá)免疫組織化學(xué)檢測(cè)和細(xì)胞評(píng)分方法的對(duì)比分析，在應(yīng)用替代測(cè)定讀取特定治療相關(guān)PD-L1臨界值前需要更多探索數(shù)據(jù)。目前，PD-L1 IHC陽性仍然是一種不*反應(yīng)生物標(biāo)志物，不能作為篩選PD-1/PD-L1抑制劑治療患者的確定性生物標(biāo)志物，因此，可能還需要更復(fù)雜的多組分預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物系統(tǒng)來改進(jìn)患者選擇。

將TMB與反應(yīng)率聯(lián)系起來

大量研究已經(jīng)探究了TMB與腫瘤免疫治療反應(yīng)之間的關(guān)系。DNA測(cè)序可用于確定腫瘤獲得性突變數(shù)量，TMB通常指遺傳物質(zhì)特定區(qū)域中的突變數(shù)目。TMB作為生物標(biāo)志物的潛在原理為高TMB腫瘤細(xì)胞可能具有更多新抗原。這些新抗原可被T細(xì)胞識(shí)別來刺激腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫應(yīng)答。因此，高TMB可能與免疫治療反應(yīng)正相關(guān)。

2017年世界肺癌大會(huì)上，研究人員公布了CheckMate-032的數(shù)據(jù)。CheckMate-032是一項(xiàng)正在進(jìn)行的I/II期開放標(biāo)簽試驗(yàn)，比較了nivolumab單藥與nivolumab+ipilimumab治療晚期SCLC患者的療效。數(shù)據(jù)顯示，不論治療組，高TMB患者較低TMB患者結(jié)果更好。此外，接受聯(lián)合治療的高TMB患者較單藥治療患者具有更高的反應(yīng)率和1年生存率。總之，這些結(jié)果說明，TMB可以作為nivolumab治療（包括單藥和聯(lián)合治療）的生物標(biāo)志物。

利用腫瘤微環(huán)境指導(dǎo)治療發(fā)展

腫瘤微環(huán)境包括腫瘤內(nèi)存在的細(xì)胞微環(huán)境，如周圍脈管系統(tǒng)，免疫細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，炎癥細(xì)胞，信號(hào)傳導(dǎo)分子和細(xì)胞外基質(zhì)。新，研究人員嘗試通過腫瘤微環(huán)境確定遺傳改變是否可以指導(dǎo)腫瘤免疫治療的設(shè)計(jì)。不同于預(yù)測(cè)性或預(yù)后生物標(biāo)志物，免疫靶標(biāo)可能與治療反應(yīng)不相關(guān)，但可能有助于指導(dǎo)新腫瘤免疫治療方案的研發(fā)。

一項(xiàng)將RAS基因突變作為免疫靶標(biāo)生物標(biāo)志物的研究中，57名攜帶RAS基因突變的晚期實(shí)體瘤患者接受了腫瘤自體多肽疫苗和白細(xì)胞介素-2，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子或二者治療。大多數(shù)患者產(chǎn)生了抗原特異性免疫應(yīng)答，但僅1名患者產(chǎn)生了有效腫瘤消除免疫力。通過這一結(jié)果，研究人員發(fā)現(xiàn)，RAS突變型結(jié)腸癌患者的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞顯著擴(kuò)增。

RAS突變誘導(dǎo)分泌高水平IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子β1。Treg誘導(dǎo)通過構(gòu)建抑制性腫瘤微環(huán)境支持腫瘤免疫逃逸，這說明，在腫瘤疫苗基礎(chǔ)上引入Treg制劑可能改善RAS突變型腫瘤患者的治療療效。

總結(jié)

免疫治療是腫瘤治療的革命性轉(zhuǎn)變，并且正在不斷擴(kuò)大腫瘤患者的治療范圍。然而，它并不是一種的解決方案，目前我們急需探索預(yù)測(cè)性和預(yù)后生物標(biāo)志物來深入理解腫瘤與免疫系統(tǒng)之間復(fù)雜相互作用，進(jìn)一步確定疾病每一階段的正確個(gè)體化治療方法。運(yùn)用生物標(biāo)志物輔助治療選擇以及設(shè)計(jì)治療組合將是腫瘤治療的下一個(gè)劃時(shí)代改變。

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來源 | 醫(yī)脈通腫瘤科（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)）