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本周又有一期新的Science期刊（2018年7月27日）發布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。
 

1.三篇Science揭示相分離與基因轉錄存在密切關聯
doi:10.1126/science.aar2555; doi:10.1126/science.aar3958; doi:10.1126/science.aar4199; doi:10.1126/science.aau4795

DNA結合轉錄因子（TF）是真核基因表達的典型調節因子。針對轉錄因子的早期研究揭示出它們的結構良好的DNA結合結構域（DNA binding domain, DBD）并鑒定出轉錄所需的功能上至關重要的激活結構域（activation domain, AD）。后來很明顯的是，許多激活結構域包含著固有無序化的低復雜度序列結構域（low-complexity sequence domain, LCD），但LCD如何激活轉錄仍然是不清楚的。盡管已知LCD的轉錄激活需要與結合伴侶（binding partner）選擇性地相互作用，但直接測量體內的選擇性LCD-LCD識別并揭示其作用機制一直充滿著挑戰。

在一項新的研究中，Shasha Chong等人使用合成Lac操縱子（Lac operator, LacO）陣列和內源性GGAA微衛星位點來研究活細胞內的諸如EWS/FLI1、TAF15和Sp1之類的轉錄因子中的LCD-LCD相互作用。為了探測轉錄因子中的 LCD在靶基因組位點上的動態行為，這些研究人員將CRISPR-Cas9基因組編輯、誘導突變、基因激活、細胞轉化分析和包括熒光相關光譜、光漂白后熒光恢復技術、晶格光片照明顯微鏡、三維DNA熒光原位雜交和活細胞單粒子追蹤在內的各種高分辨率成像方法組合在一起。

活細胞單分子成像結果顯示轉錄因子中的多個LCD之間存在的相互作用，從而在合成DNA陣列和內源性基因組位點上形成局部的高聚集中心（high-concentration hub）。轉錄因子LCD高聚集中心讓DNA結合保持穩定、招募RNA聚合酶II（RNA Pol II）并激活轉錄。高聚集中心中的LCD-LCD相互作用是高度動態的（幾秒到幾分鐘），對結合伴侶具有選擇性，對己二醇破壞的敏感性具有較大的差別。這些發現表明在生理條件下，在轉錄因子和RNA Pol II復合物之間發生快速的可逆的和選擇性的多價LCD-LCD相互作用，從而激活轉錄。這些研究人員觀察到在廣泛的核內轉錄因子濃度下形成功能性的轉錄因子LCD高聚集中心。雖然他們檢測到明顯的液-液相分離和過度的LCD表達，但在沒有可檢測到的相分離的情況下，在內源性染色體位點上，在轉錄因子的生理水平下，就可觀察到具有轉錄能力的轉錄因子 LCD高聚集中心。此外，尤文氏肉瘤細胞中的誘導突變、基因表達和細胞轉化測定揭示了LCD-LCD相互作用、反式激活能力和致癌潛力之間的功能關聯性。

在活細胞中使用各種成像方法為體外研究提供了強有力的補充，并對LCD相互作用的性質及其在基因調控中的作用提供新的認識。這些研究人員提出反式激活結構域通過動態變化的多價的特異性的LCD-LCD相互作用形成局部的高聚集中心而發揮作用。轉錄因子之間發生的較弱的動態的瞬時接觸似乎也可能在基因表達的致病性調節異常（即尤文氏肉瘤中的EWS/FLI1）中起作用，這提示著LCD-LCD相互作用可能代表一類新的可行性藥物靶標。雖然他們研究了轉錄因子中的一小部分LCD，但是發現的關于導致LCD-LCD相互作用的動態變化和機制的原理可能適用于其他種類的蛋白和在許多細胞類型中發生的生物分子相互作用。

超級增強子（super-enhancer, SE）是一類協同性地組裝高度密集的轉錄裝置（transcriptional apparatus, 也譯作轉錄復合物）從而促進在細胞身份中起著突出作用的基因穩健表達的增強子。在另一項新的研究中，Benjamin R. Sabari等人證實超級增強子富集的轉錄輔激活因子BRD4和MED1在表現出液體狀凝集物性質而且會被干擾凝集物的化學物破壞的超級增強子上形成核斑點（nuclear puncta）。BRD4和MED1的固有無序區域（intrinsically disordered region, IDR）能夠形成相分離的液滴，并且MED1-IDR液滴能夠讓轉錄裝置區室化并且在核提取物中讓轉錄裝置聚集。這些結果支持這樣的觀點，即轉錄輔激活因子在超級增強子上形成相分離的凝集物，從而讓轉錄裝置區室化和聚集，這提示著轉錄輔激活因子IDR在這個過程中發揮作用，并提供對涉及控制關鍵的細胞身份基因的機制提供新的認識。

在第三項新的研究中，Won-Ki Cho等人利用活細胞超分辨率和光片顯微鏡，研究了轉錄中介輔激活因子（Mediator coactivator）和RNA聚合酶II的結構和動態變化。轉錄中介輔激活因子和RNA聚合酶II各自在活的胚胎干細胞中形成小的瞬時的聚集物和較大的穩定的聚集物，這些聚集物可與染色質結合，具有相分離的聚集物的性質，并且對轉錄抑制劑是敏感的。他們提出在大的或聚集的增強子元件上由轉錄因子招募的較大的轉錄中介輔激活因子聚合物在體內的轉錄凝集物中與較大的RNA聚合酶II聚集物相互作用。 

2.Science：新研究支持記憶索引理論
doi:10.1126/science.aat5397

當談到記憶時，它并不僅僅是“位置，位置，位置”。一項新的研究指出大腦不會將所有記憶儲存在位置細胞（place cell）中，其中位置細胞是大腦海馬體中的一種主要的神經元類型，而海馬體是一種對導航和記憶至關重要的大腦區域。相反，記憶似乎是由一部分與位置關系不大但與環境（context）或情景（episode）關系較大的海馬體細胞驅動的。相關研究結果發表在2018年7月27日的Science期刊上，論文標題為“The hippocampal engram maps experience but not place”。

*，海馬體是位置細胞所在的地方。人們提出作為記憶研究的熱點，海馬體是儲存在印跡細胞（engram cell）中的經驗記憶（memories of experiences）的物理位置。日本理化研究所腦科學中心的Thomas McHugh說，“神經科學領域仍然在努力解決印跡記憶（engram memory）的概念。我們知道當印跡細胞被激活時，它們發揮什么作用，但是我們并不知道它們代表什么和它們如何發揮功能。”

人們猜測印跡細胞就是位置細胞，但是McHugh團隊認為他們有另一種解釋。在他們的實驗中，小鼠在一個籠子里呆了一段時間來記住這個環境。這些研究人員利用光遺傳學方法鑒定出那段時間內處于活躍狀態的因而促進這種記憶產生的細胞。這些細胞僅代表海馬體位置細胞中的一小部分，并且具有較大的位置野（place field）---當小鼠探索時，讓這些細胞激活的真實世界區域。對大量細胞活性的分析表明雖然大多數位置細胞在初次和隨后訪問這個籠子期間保持相同的空間圖，但是印跡細胞在兩個訪問時間點之間具有不相關的活性。唯有在這兩次訪問期間的早期，那時這些細胞具有類似的活性，你所期望的就是它們參與對環境的回憶。

當將這些小鼠放置在第二個不同的籠子中時，這些印跡細胞一直是有活性的---它們已被先前的記憶“占據”了。事實上，這些研究人員僅通過比較這些細胞的活性就能夠分辨出環境和第二環境。這些印跡細胞僅對環境本身的記憶而不對特定位置的記憶是有活性的，而另一方面，位置細胞在探索期間是有活性的，從而構建和更新空間圖。識別環境并不需要走過或探索，因此位置細胞看起來不同于記憶細胞。

與大多數的位置細胞相比，由印跡細胞發出的空間信息的不穩定性表明它們處理的是宏觀尺度的環境，而不是其中的特定位置。這些研究人員提出印跡細胞本身可能不存儲記憶，而是充當將記憶相關細節關聯在一起的索引，不論這些記憶相關細節位于大腦中的其他任何地方。

3.Science：重大進展！新研究改寫我們對胃腫瘤的理解
doi:10.1126/science.aan3975; doi:10.1126/science.aau4804

免疫系統能夠成為抵抗癌癥的重要盟友。如今，在一項新的研究中，來自加拿大麥吉爾大學的研究人員提出反過來也可能是正確的---由免疫系統引發的異常炎癥可能導致患有一種被稱作黑斑息肉綜合征（Peutz-Jeghers Syndrome）的遺傳性癌癥綜合征（hereditary cancer syndrome）的患者患上胃腫瘤。這一發現可能促使人們重新思考胃腫瘤如何在這種綜合征患者和其他的胃腸道癌患者中形成。這也為開發基于靶向炎癥而不是腫瘤細胞的潛在新療法打開大門。相關研究結果發表在2018年7月27日的Science期刊上，論文標題為“LKB1 deficiency in T cells promotes the development of gastrointestinal polyposis”。

黑斑息肉綜合征是一種罕見的遺傳性疾病，在的發病率大約為1/150000。這種綜合征是由基因STK11/LKB1發生突變而失去活性引起的，其中這個基因是一種腫瘤抑制基因，起著調節細胞生長、代謝、存活和極性的作用。這種疾病的初跡象是在人的嘴巴、眼睛和鼻孔周圍形成深藍色或棕色的雀斑。患者還會形成良性的息肉（benign polyp）---大量的細胞在胃部和消化道的內壁上形成。

在麥吉爾大學研究STK11/LKB1在免疫細胞中的作用的Julianna Blagih博士觀察到僅有T細胞中的STK11基因遭受破壞的小鼠會患上胃腸道腫瘤，類似于在黑斑息肉綜合征患者中發現的那樣。這一觀察結果導致Blagih和她的博士生導師Russell Jones博士探究免疫細胞如何可能促進這種疾病產生。

此外，作為Jones研究團隊的一名主要成員，Maya Poffenberger博士在來自黑斑息肉綜合征患者的息肉中發現了明顯的炎癥跡象。她還發現，當遺傳易感性的小鼠接受干擾特定炎癥通路的藥物治療時，它們產生的息肉就會減少。 

4.Science：繪制三維大腦轉錄組圖譜
doi:10.1126/science.aat5691; doi:10.1126/science.aau4705

RNA測序對整個轉錄組進行采樣，但缺乏結構上的信息。另一方面，原位雜交僅能分析少量的轉錄本。原位測序技術解決了這些缺點，但在密集的復雜的組織環境中面臨著挑戰。Xiao Wang等人將的測序方法與水凝膠組織化學方法相結合，開發出用于三維完整組織RNA測序（three-dimensional intact-tissue RNA sequencing）的多學科技術。在小鼠腦切片中單細胞分辨率地同時繪制1000個以上基因的活性以確定細胞類型和通路狀態并揭示細胞組織原理。

5.Science：凝集素調節阿米巴變形蟲的菌群
doi:10.1126/science.aat2058

阿米巴變形蟲盤基網柄菌（Dictyostelium discoideum amoebae）攝入細菌直至這種供應耗盡。 隨后阿米巴細胞聚集成“括輸形體（slug）”并啟動復雜的多細胞繁殖期。這個括輸形體內的特化細胞能夠清除這個聚集體中的任何胞外細菌。然而，一些變形蟲菌株耐受活的胞內細菌。Christopher Dinh等人發現這些載體菌株攜帶著結合克雷伯氏菌的表面凝集素，從而促進細菌細胞入侵，并阻止這些細菌立即被消化。這些細菌隨后提供未來的食物來源。 此外，這些內化細菌將DNA轉移到變形蟲的細胞核核中，從而導致瞬時的遺傳轉化。

6.Science：揭示基因ilp2控制著螞蟻的社會性
doi:10.1126/science.aar5723

在社會性昆蟲中，絕大多數昆蟲個體犧牲了它們的生殖潛力來支持具有生殖能力的昆蟲女王。 雖然這個系統已經過反復地進化，但是圍繞著它的起源還存在很多爭論。通過研究七種不同種類的螞蟻，Vikram Chandra等人使用轉錄組學方法顯示單個基因（即ilp2，它編碼胰島素樣肽2）在蟻后（ant queen）中持續地上調表達。這個基因似乎通過與營養增加相結合來賦予這種生殖狀態。在克隆螞蟻（clonal ant, 即沒有繁殖能力的螞蟻）中，幼蟲信號破壞了這個基因的上調，從而使得這種生殖分工不穩定。胰島素樣肽2的水平增加會覆蓋這些幼蟲信號并建立真正的社會性。（生物谷 ）