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一種非常復雜的治療一些乳腺癌和卵巢癌的方法就是使用一類叫做PARP抑制劑的藥物。PARP抑制劑旨在利用讓發(fā)生某些突變的腫瘤特別致命的缺陷。然而，這種靶向癌癥治療方法有時會失敗，科學家們迫切地想要知道其中的原因。

如今，在一項新的研究中，美國洛克菲勒大學的Titia de Lange教授及其團隊對這種耐藥性機制提供了新的認識，并且為抵抗這種耐藥性提供了新的希望。他們發(fā)現(xiàn)了由基因BRCA1發(fā)生的錯誤引發(fā)的一些癌癥逃避旨在殺死它們的定制藥物的分子機制。這一發(fā)現(xiàn)也挑戰(zhàn)了之前針對這些PARP抑制劑成功地或未能給患者帶來益處的機制作出的猜測。相關(guān)研究結(jié)果于2018年7月18日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“53BP1–RIF1–shieldin counteracts DSB resection through CST- and Polα-dependent fill-in”。
 

圖片來自Laboratory of Cell Biology and Genetics at The Rockefeller University。

他們的發(fā)現(xiàn)有助于解釋為什么某些癌癥會對PARP抑制劑作出反應(yīng)，而其他癌癥卻沒有---這種認識終可能有助于改善對患者的治療。

缺陷和機會

專家們預測今年將有大約288000例乳腺癌和卵巢癌新確診病例。這些癌癥的很大一部分是由人類基因組中的兩個臭名昭著的基因--- BRCA1和BRCA2---發(fā)生的有害錯誤引起的。 據(jù)估計，作為這項新研究主題的BRCA1突變會導致女性到80歲時患上乳腺癌的幾率大約為72％，患上卵巢癌的幾率為44％。

這兩個基因都是腫瘤抑制基因，這意味著它們在正常情形下有助于保持身體無癌癥。它們編碼的蛋白在正確地修復沿著DNA分子的長度在某處發(fā)生的切割---一種被稱作雙鏈斷裂（double-strand break, DSB）的事件---中起著重要的作用，這是因為它起著切斷DNA螺旋的兩條鏈的作用。在缺乏BRCA基因的情形下，斷裂的DNA不能被正確地修復，從而產(chǎn)生能夠?qū)е掳┌Y的突變。

近年來，開發(fā)被稱作PARP抑制劑的新藥使得阻止這些遺傳缺陷轉(zhuǎn)化為癌癥成為可能。這些藥物促使雙鏈斷裂形成；缺乏BRCA的腫瘤細胞因無法正確地修復這些斷裂而死亡。

然而，一些本應(yīng)對PARP抑制劑敏感的腫瘤卻沒有作出反應(yīng)。科學家們認為這種失敗的原因有很多，而de Lange團隊特別關(guān)注與BRCA1癌癥耐藥性相關(guān)的罪魁禍首。

近十年來，科學家們已知道一種被稱作53BP1的蛋白的缺失使得缺乏BRCA1的細胞有可能克服它們的內(nèi)在缺陷并正確地修復雙鏈斷裂。在PARP抑制劑治療期間或之后，一些腫瘤細胞在在發(fā)生導致53BP1丟失的突變后茁壯生長，這就能夠?qū)е逻@種耐藥性產(chǎn)生。不過，人們?nèi)圆磺宄秊楹蝸G失這種蛋白會這些癌細胞帶來如此致命的優(yōu)勢。

一種不同的機制

為了準備修復發(fā)生斷裂的DNA分子，首先需要切斷雙螺旋DNA的一條鏈。人們之前猜測53BP1會阻止這種切斷。按照這種思維，一旦53BP1丟失，那么缺乏BRCA1的細胞就會突然獲得修復DNA斷裂的能力。

在實驗中，de Lange團隊證實53BP1發(fā)揮著不同的作用。這些研究人員發(fā)現(xiàn)53BP1反而有助于通過重寫從這些松散的DNA鏈中切下的DNA片段來抵消這種切斷過程。

在經(jīng)過PARP抑制劑治療的BRCA1缺陷癌癥中，53BP1的這種重寫功能導致錯誤的DNA修復和癌細胞死亡。然而，其中的一些癌細胞因失去53BP1而成功地逃避治療。de Lange團隊的這項研究解釋了僅這種變化如何讓它們存活下去。

de Lange實驗室研究生Zachary Mirman說，“總體而言，這種對53BP1功能及其在耐藥性中的作用的新認識為改進PARP抑制劑治療奠定了基礎(chǔ)。”這些研究人員說，這些改進可能包括開展篩查測試以便確定哪種腫瘤對PARP抑制劑作出產(chǎn)生好的反應(yīng)，或確定哪些其他的藥物應(yīng)該或不應(yīng)該與PARP抑制劑一起聯(lián)合使用。（生物谷 ）

參考資料：

Zachary Mirman, Francisca Lottersberger, Hiroyuki Takai et al. 53BP1–RIF1–shieldin counteracts DSB resection through CST- and Polα-dependent fill-in. Nature, Published online: 18 July 2018, doi:10.1038/s41586-018-0324-7.