聲光濾波器近紅外光譜技術(shù)在制藥業(yè)監(jiān)測(cè)中的作用

作者: P.A. Hailey - 輝瑞公司(Pfizer)*研究所

傳統(tǒng)的藥物分析幾乎全部集中在藥品制造過程的zui終產(chǎn)品。取自原料藥或藥物產(chǎn)品批次的樣品在偏遠(yuǎn)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分析檢測(cè)。在顯示分析結(jié)果報(bào)告之前，樣品通常通過文獻(xiàn)資料，樣品制備，分析，再次數(shù)據(jù)分析和文檔階段。該方法已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于制藥工業(yè)中，但是大大增加了生產(chǎn)周期，并不能確保制藥原料的質(zhì)量。即由于人力和時(shí)間方面的限制，這種分析不能對(duì)原料進(jìn)行全部測(cè)試。有時(shí)候這樣分析需耗費(fèi)比較長(zhǎng)的時(shí)間，當(dāng)所有報(bào)告送入生產(chǎn)車間時(shí)，所分析的原料已經(jīng)用完，成為產(chǎn)品，達(dá)不到質(zhì)量控制的目的。采用傳統(tǒng)的常規(guī)方法提高檢驗(yàn)水平來展示質(zhì)量保證，但是該方法于生產(chǎn)過程的事后(postmortem)分析。的確，藥物分析的本質(zhì)是不大可能與過程性能相關(guān)聯(lián)，因?yàn)闃悠肪嚓囋诜治銮氨黄茐牧?。制藥工業(yè)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)，驗(yàn)證了生產(chǎn)過程是有效的并且在控制中。這個(gè)觀點(diǎn)意味著制藥工業(yè)對(duì)生產(chǎn)過程進(jìn)行檢測(cè)，驗(yàn)證了產(chǎn)品是有效的并且在控制中。基于測(cè)量的過程能夠顯著地改善制藥工業(yè)的質(zhì)量和成本。

推動(dòng)制藥工業(yè)變革的原因

很明顯制藥工業(yè)正在經(jīng)歷一段重大變革的時(shí)期，例如增加成本和時(shí)間把從新療法推向市場(chǎng)，高期望的金融市場(chǎng)盈利，以及日益增長(zhǎng)的需要繼續(xù)提高藥品質(zhì)量已經(jīng)導(dǎo)致大量的組織結(jié)構(gòu)的調(diào)整和/或合并。在這種不斷變化的商業(yè)環(huán)境的背景下，許多組織正在嚴(yán)格回顧研究、開發(fā)和生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品所涉及的過程。規(guī)管環(huán)境也提出了必要的變化的進(jìn)一步限制。

確保藥品原材料的質(zhì)量是對(duì)各制藥廠家的一個(gè)主要的要求。有關(guān)質(zhì)量的依據(jù)通常是通過測(cè)試生產(chǎn)過程的材料來實(shí)現(xiàn)的。用于實(shí)驗(yàn)室的藥物分析方法在制藥工業(yè)中的應(yīng)用日趨廣泛，但是耗時(shí)長(zhǎng)以及生產(chǎn)周期長(zhǎng)。分析哲學(xué)的改變和分析儀器的改善為實(shí)現(xiàn)過程控制的檢測(cè)提供了一個(gè)機(jī)會(huì)。許多其他工業(yè)部門已經(jīng)意識(shí)到了在經(jīng)濟(jì)和質(zhì)量的驅(qū)動(dòng)下需要執(zhí)行過程測(cè)量的必要性。迅速變化的制藥業(yè)及其規(guī)管環(huán)境朝著過程檢測(cè)分析發(fā)展，近紅外光譜分析技術(shù)在新的測(cè)試模式中起著主要作用。

近紅外光譜分析技術(shù)在新的測(cè)試模式中的作用

首先，應(yīng)該記住，近紅外只不過是電磁頻譜的一個(gè)小區(qū)域和提供了一個(gè)可能的過程分析測(cè)量方法的選擇。因此，至關(guān)重要的是在線測(cè)量的解決方案應(yīng)該是問題導(dǎo)向，而不是技術(shù)導(dǎo)向。不過，由于大量的樣品描述選項(xiàng)，近紅外光譜分析技術(shù)確實(shí)顯著優(yōu)于其他一些分析技術(shù)。近紅外光譜區(qū)的吸光度源自于基本的中紅外吸收光譜。該光譜區(qū)主要是由分子的組頻(combinations)和倍頻(overtones)振動(dòng)產(chǎn)生的吸收光譜區(qū)，其諧波和組合頻率發(fā)生率低，從而使組合和色彩比中紅外吸收光譜弱。事實(shí)上，這種吸收強(qiáng)度弱是近紅外光譜分析技術(shù)的一個(gè)*的特點(diǎn)，該技術(shù)可對(duì)樣品無需預(yù)處理可直接進(jìn)行分析測(cè)量。另外，近紅外光譜區(qū)對(duì)化學(xué)和物理效果敏感，包含豐富的結(jié)構(gòu)和含氫基團(tuán)的振動(dòng)組成信息，適合用于碳?xì)溆袡C(jī)物質(zhì)的組成與性質(zhì)測(cè)量。因此，近紅外光譜分析技術(shù)特別適用于在線分析檢測(cè)。

近紅外光譜分析技術(shù)的競(jìng)爭(zhēng)介紹

當(dāng)然，近紅外光譜分析技術(shù)存在著大量?jī)?nèi)部和外部的挑戰(zhàn)，這些挑戰(zhàn)必須被克服以實(shí)現(xiàn)近紅外光譜分析技術(shù)的全部潛力。內(nèi)部有相當(dāng)數(shù)量的哲學(xué)的變化。從其zui簡(jiǎn)單的水平上看，近紅外光譜分析方法是一種不可分離的技術(shù)。該技術(shù)通常在光譜數(shù)據(jù)中獲得有用信息之前，通常需要某種形式的光譜數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理方法。這些用來獲取一定數(shù)量的樣品光譜數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)處理方法被稱為化學(xué)用化學(xué)計(jì)量學(xué)分析方法，該方法往往帶來一些困難，因?yàn)榻^大多數(shù)制藥分析是用來處理單變量數(shù)據(jù)。然而分析近紅外光譜數(shù)據(jù)的化學(xué)計(jì)量學(xué)的應(yīng)用幾乎全部是多元性的，因此，從單變量過渡到多變量分析提出了一個(gè)初步的障礙。

對(duì)外方面，有關(guān)監(jiān)管部門仍在發(fā)展近紅外和化學(xué)計(jì)量學(xué)領(lǐng)域的了解和其專業(yè)知識(shí)，并與業(yè)界一起努力地克服驗(yàn)證問題。但是由于缺乏近紅外和藥物分析領(lǐng)域的學(xué)術(shù)專家，這種情況被妨礙，所以需要更多的學(xué)術(shù)研究來進(jìn)一步建立對(duì)該技術(shù)的信心。

其他的大多數(shù)光譜技術(shù)是良好的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究的資源，但是近紅外光譜技術(shù)有點(diǎn)象學(xué)術(shù)界的孤兒技術(shù)(獨(dú)立的分析技術(shù))。各工業(yè)領(lǐng)域和儀器廠商應(yīng)該積極尋求解決方案來解決這個(gè)問題。

Figure 1. 藥品輔料的近紅外光譜

光纖探頭的設(shè)計(jì)在不斷更新和提高，但某些領(lǐng)域，如反應(yīng)監(jiān)測(cè)需要特別注意。光纖探頭通過對(duì)粘滯漿液監(jiān)測(cè)清澈液體的能力有待證明。數(shù)據(jù)可移植性是一個(gè)用了采用近紅外光譜分析技術(shù)的常見問題，然而，這可能是一個(gè)取決于有關(guān)方法范圍的簡(jiǎn)單練習(xí)。簡(jiǎn)單區(qū)分不同材料提出了一個(gè)比區(qū)分限定的密切關(guān)材料的簡(jiǎn)單的問題。大量化學(xué)計(jì)量學(xué)算法可以被使用，但這些方法主要來自學(xué)術(shù)界。發(fā)展建立在各項(xiàng)性能長(zhǎng)期穩(wěn)定的近紅外光譜儀和功能齊全的化學(xué)計(jì)量學(xué)方法以及準(zhǔn)確并適用范圍足夠?qū)挼哪Ｐ偷脑瓌t上的可靠的數(shù)據(jù)庫(kù)傳輸方法，屬于儀器制造商的職權(quán)范圍。即在購(gòu)買儀器時(shí)一定要對(duì)廠家提供模型與情況有詳細(xì)了解，特別避免個(gè)別商家為推銷儀器所做的過度宣傳的不良誘導(dǎo)。

該技術(shù)的監(jiān)管驗(yàn)收開始增長(zhǎng)，但這在很大程度上是根據(jù)不同的情況進(jìn)行具體分析，并且目前存在著沒有一致的根本問題的驗(yàn)證方法的問題。典型的近紅外驗(yàn)證分析方法與廣泛接受的藥典驗(yàn)證指導(dǎo)原則相似，主要基于分離技術(shù)。因此，一些驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)可能或不可能適用于近紅外光譜分析。此外，近紅外光譜分析方法，是需要參考數(shù)據(jù)或主要方法(1)的支持。zui終，可能不需要這種支持方法，但在短期內(nèi)將會(huì)被正在尋求快速的藥物分析的制藥工業(yè)所接受。除了這一點(diǎn)，業(yè)界還需要考慮到用于新化學(xué)成分(NCE)和商業(yè)產(chǎn)品的近紅外光譜分析技術(shù)的申請(qǐng)策略?？傊摷夹g(shù)具有巨大的潛力，但成功的障礙仍然存在。

Figure 2. 智能原料鑒定

近紅外光譜分析技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用

藥品生產(chǎn)是指將原料加工制成能夠供醫(yī)療使用的藥品的過程。藥品生產(chǎn)的過程通常可分為原料藥生產(chǎn)階段和將原料藥制成一定劑型的zui終包裝制劑生產(chǎn)階段。在整個(gè)過程中，在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行測(cè)試，以確保產(chǎn)品規(guī)格。然而，操作簡(jiǎn)便、快速、無損檢測(cè)等特點(diǎn)使得近紅外光譜分析技術(shù)特別適宜于在線制藥過程控制分析。

藥品輔料的在線測(cè)試⁽¹⁾

在開始生產(chǎn)制造藥品時(shí)，需要確定正確的原料和用于制劑配方中的藥用輔料等級(jí)。藥用輔料的檢測(cè)通常涉及到費(fèi)力的化學(xué)鑒定，這不是一個(gè)真正的原料的質(zhì)量指標(biāo)。對(duì)物理和化學(xué)參數(shù)敏感的近紅外光譜分析技術(shù)在藥品工業(yè)已成為一種強(qiáng)有力的藥品輔料的在線檢測(cè)和質(zhì)量保證方法。

圖1所示為各種輔料的典型的近紅外光譜。一個(gè)合適的文本光譜數(shù)據(jù)庫(kù)可用來快速識(shí)別藥品輔料并并經(jīng)優(yōu)化、驗(yàn)證得到合格的輔料。近紅外光譜分析技術(shù)對(duì)樣品的物理和化學(xué)特性的變化均反映敏感，這種檢測(cè)材料的文本方面的能力可以作為生產(chǎn)制造過程中一項(xiàng)預(yù)測(cè)輔料性能的重要度量指標(biāo)，如輔料混合均勻性操作過程。

將這種"質(zhì)量"檢驗(yàn)與"智能"生產(chǎn)過程相結(jié)合可以保證生產(chǎn)操作成功，確保用于生產(chǎn)中的正確材料符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。使用近紅外光譜的"文本"信息為交付和配藥測(cè)試提供了寶貴的測(cè)量方法。結(jié)合條形碼閱讀器、過秤臺(tái)及電子批數(shù)據(jù)文檔，一個(gè)真正的智能系統(tǒng)可以被開發(fā)利用。采用智能輔料識(shí)別系統(tǒng)的概念顯示在圖2示意圖中。

混合操作^(2,3)

通常在原粉制劑生產(chǎn)過程的下一個(gè)階段是將活性組分與藥品輔料進(jìn)行均勻混合操作。該操作可以在很多種方式下運(yùn)用各種各樣的混合罐容器進(jìn)行，但就討論而言，非凝聚性粉末將被考慮。通常一個(gè)混合罐裝滿配方物料，并在一定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行混合。在固定時(shí)間段結(jié)束時(shí)，該混合罐通常利用液相色譜法進(jìn)行采樣分析來測(cè)定配方混料的均勻性和活性成分的效力。這種暫時(shí)的用于混合操作的方法不考慮任何質(zhì)量測(cè)量。目前使用一種如圖3所示的在線測(cè)量方法來檢測(cè)藥品質(zhì)量，這種方法對(duì)混合過程有深入的認(rèn)識(shí)和了解。

Figure 3. 從制藥混合過程中采集的在線近紅外光譜數(shù)據(jù)示意圖

儀臺(tái)配置光纖探頭的近紅外光譜儀直接安裝在混料機(jī)上，近紅外光譜儀隨混料機(jī)一起轉(zhuǎn)動(dòng)，通過藍(lán)寶石視窗對(duì)混料的均勻度進(jìn)行在線實(shí)時(shí)的檢測(cè)分析。實(shí)時(shí)獲取近紅外光譜，并利用合適的數(shù)據(jù)預(yù)處理和化學(xué)計(jì)量學(xué)分析法進(jìn)行混料均勻性分析，通過在線觀察近紅外光譜分析的均勻度趨勢(shì)線，可以實(shí)時(shí)知道混料的均勻度情況。

圖4所示從一個(gè)制藥混合過程實(shí)時(shí)獲取的近紅外光譜?？梢钥闯?，該光譜開始聚集，并相互覆蓋。該光譜經(jīng)過預(yù)處理，進(jìn)行化學(xué)計(jì)量學(xué)分析以測(cè)定光譜數(shù)據(jù)的均質(zhì)性。

Figure 4. 從制藥混合過程中采集的近紅外光譜數(shù)據(jù)

圖5所示為確定混合終點(diǎn)。

Figure 5. 混合均勻的劃分

發(fā)展控制限度的方法是多種多樣的，這些方法可用于開發(fā)"智能"生產(chǎn)混料機(jī)。"智能"生產(chǎn)混料機(jī)在軟件控制下進(jìn)行操作，并響應(yīng)實(shí)時(shí)光譜數(shù)據(jù)。在更廣泛的明確的測(cè)試策略范圍內(nèi)，使用這樣的系統(tǒng)為參數(shù)發(fā)布項(xiàng)目提出了的一些有趣的機(jī)會(huì)。

定量分析也是可能的，允許生產(chǎn)繼續(xù)進(jìn)行直接進(jìn)入新階段。一個(gè)可能的論點(diǎn)是穩(wěn)定的混合過程不需要實(shí)時(shí)監(jiān)控，但采取這種觀點(diǎn)將錯(cuò)過了總體目標(biāo)或?qū)崟r(shí)測(cè)量，即參數(shù)發(fā)布。例如，如果該混合進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，并顯示出在規(guī)格范圍內(nèi)，那末在混合階段所采取的檢測(cè)有助于實(shí)現(xiàn)只根據(jù)重量基位推出zui終的藥物產(chǎn)品。

原料藥生產(chǎn)中的應(yīng)用范圍包括從物理現(xiàn)象的檢測(cè)，如多態(tài)轉(zhuǎn)化，干燥，降水到通過對(duì)共價(jià)鍵形成的反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。反應(yīng)過程的監(jiān)測(cè)提出了進(jìn)一步的優(yōu)勢(shì)，它可以被用來執(zhí)行在單一反應(yīng)容器中"多種"檢測(cè)。雖然使用近紅外光譜進(jìn)行藥物測(cè)試的真正優(yōu)勢(shì)是作為全面衡量辦法的一部分來實(shí)現(xiàn)，但是近紅外光譜分析測(cè)定技術(shù)可以利用反射光譜法或者透射光譜法對(duì)藥品進(jìn)行檢測(cè)分析。

zui后，近紅外光譜法成為自身zui終的解決方法。近紅外光譜方法的發(fā)展不應(yīng)該受技術(shù)驅(qū)動(dòng)，而是受需要驅(qū)動(dòng)。為了說明這一點(diǎn)，用近紅外光譜分析檢測(cè)法代替中紅外光譜識(shí)別法對(duì)制藥分析沒有太大的優(yōu)勢(shì)。近紅外光譜分析法無需樣品制備及用于近紅外光譜分析的分類算法，毫無疑問是比中紅外分析法更嚴(yán)格，但它不會(huì)獲得這項(xiàng)技術(shù)必須提供的量子收益。事實(shí)上，當(dāng)可以得到一個(gè)具有良好工作性能的中紅外光譜儀時(shí)，接收地點(diǎn)可能不會(huì)太熱衷于另購(gòu)昂貴的儀器。另一方面，如果一個(gè)單一的測(cè)量可用于取代多種方法，例如編號(hào)，化驗(yàn)和多態(tài)的形式，那么這提出了一個(gè)較為吸引人的選擇。

因此，作為高新分析測(cè)試技術(shù)的近紅外光譜分析技術(shù)應(yīng)被視為提供比簡(jiǎn)單地把現(xiàn)有測(cè)試模式中的老技術(shù)改革發(fā)展為新技術(shù)的更大的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。

智能化生產(chǎn)過程 - 系統(tǒng)或生產(chǎn)操作與實(shí)時(shí)生成的分析數(shù)據(jù)響應(yīng)

智能化生產(chǎn)過程是一個(gè)系統(tǒng)或生產(chǎn)操作與實(shí)時(shí)生成的分析數(shù)據(jù)響應(yīng)。這個(gè)系統(tǒng)還具有內(nèi)置的"人工智能"，可作出是否繼續(xù)制造運(yùn)作的決定。這個(gè)概念已經(jīng)討論過了。美國(guó)FDA的Layloff博士曾預(yù)言:“生產(chǎn)過程將自動(dòng)化并用化學(xué)計(jì)量法控制，例如攪拌機(jī)。”他建議，zui終的產(chǎn)品發(fā)布測(cè)試將包括“就硬度和明顯的顆粒大小來看，基本上因?yàn)樗衅渌目刂拼胧⒈ＷC每一個(gè)藥品成分可以被正確地混合?！?/SPAN>⁽⁴⁾ 利用參數(shù)發(fā)布的概念在同一文章中進(jìn)一步探討。在文章中Layloff博士提出:“設(shè)想一個(gè)只有少數(shù)人使用的高度自動(dòng)化的實(shí)驗(yàn)室設(shè)施對(duì)‘主要定位’化學(xué)計(jì)量設(shè)備，進(jìn)料和過程材料進(jìn)行分析?！?/SPAN>⁽⁴⁾

參數(shù)發(fā)布的發(fā)展依賴于明確的測(cè)試策略。測(cè)試策略的重要性:在整個(gè)過程，特別是在關(guān)鍵的生產(chǎn)運(yùn)作中，測(cè)試策略的重要性在于它可以提供有關(guān)進(jìn)程的性能信息。貫穿整個(gè)生產(chǎn)過程的測(cè)量開始建立一個(gè)“進(jìn)程指紋”以及測(cè)量在原料階段的影響可能會(huì)提供有關(guān)zui終藥物產(chǎn)品如何“過程”的預(yù)測(cè)信息。這些測(cè)量可以提供生產(chǎn)過程中封閉循環(huán)的的反饋以及保證整體產(chǎn)品的質(zhì)量是貫穿整個(gè)生產(chǎn)階段所有的測(cè)量總結(jié)。這一概念顯示在示意圖6中。實(shí)現(xiàn)參數(shù)發(fā)布的目標(biāo)只能在一個(gè)明確的測(cè)試策略框架中實(shí)現(xiàn)。

近紅外光譜法顯然在任何測(cè)試策略中起著重要作用。如果對(duì)Layloff博士未來的展望得以實(shí)現(xiàn)⁽¹⁾，那末分析實(shí)驗(yàn)室的功能將在未來幾年有極大的改變。

Figure 6. 對(duì)藥品制造中近紅外光譜測(cè)量策略

結(jié)論與應(yīng)用前景

近紅外光譜技術(shù)已經(jīng)日常使用于許多制藥公司，但該技術(shù)的真正潛力尚未被充分認(rèn)識(shí)和理解。如果該技術(shù)能夠被應(yīng)用得當(dāng)，將會(huì)存在一個(gè)提高質(zhì)量和節(jié)約成本的機(jī)會(huì)。這需要一個(gè)將提供內(nèi)部和外部?jī)煞矫嫣魬?zhàn)新的思維方式和認(rèn)識(shí)。利用近紅外光譜法來協(xié)助對(duì)參數(shù)發(fā)布的前景展望，事實(shí)上基于過程控制測(cè)量，這個(gè)方法可能已經(jīng)公開發(fā)布產(chǎn)品，正如在英國(guó)石油公司(BP)所描述:“在適當(dāng)情況下，參數(shù)發(fā)布需要符合藥典?！?/SPAN>⁽⁵⁾ 如果近紅外光譜分析技術(shù)可以在工業(yè)中被廣泛使用，并且能夠獲得進(jìn)一步的監(jiān)管驗(yàn)收，那么藥劑分析師的作用可能會(huì)在未來10年中有顯著的改變，近紅外光譜法將是運(yùn)用于整個(gè)工業(yè)的主要技術(shù)。

參考文獻(xiàn)

1. Management Forum, Near Infrared Spectroscopy for pharmaceuticals - 7th December 1995
2. P.A. Hailey, P. Doherty, P. Tapsell, T. Oliver and P.K. Aldrige, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis - March 1996
3. F. Cuesta Sanchez, J. Torl, B. Van den Bogaert, D.L. Massart, S.S. Dive and P.A. Hailey, Fresnius J Anal Chem, 352, 771*778 (1995)
4. Quality Control Report, The Gold Sheet, Vol 28, No. 7 July 1994
5. British Pharmacopoeia, Vol 1, General Notices, p4, (1993), HMSO