聲光可調(diào)近紅外光譜技術(shù)在制藥過程控制中的應(yīng)用

            張一帆1，臧恒昌2
（1. 山東藥品食品職業(yè)學(xué)院，山東 威海 264210；2. 山東大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012）

摘 要：介紹了聲光可調(diào)近紅外光譜分析技術(shù)（NIR-AOTF）在制藥過程控制中的應(yīng)用。近紅外光譜zui突出的研究進(jìn)展是能夠?qū)崿F(xiàn)藥品和食品生產(chǎn)的在線過程控制，因此在多種物質(zhì)品質(zhì)檢測方面有著良好的應(yīng)用前景和市場潛力。
關(guān)鍵詞：聲光可調(diào)近紅外光譜；制藥工業(yè)；過程控制中圖分類號(hào)：TQ460.6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672-979X(2008)09-0066-03
Application of AOTF Near-infrared Spectroscopy in Pharmaceutical Process Control
ZHANG Yi-fan, ZANG Heng-chang (1. Shandong Drug and Food Vocational College, Weihai 264210, China; 2. School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University, Jinan 250012, China)
Abstract：The application of AOTF near-infrared spectroscopy (NIR - AOTF) in pharmaceutical process control was introduced. As the most prominent progress of near-infrared spectroscopy, NIR - AOTF can achieve the on-line control of production process of drugs and foods, so it has a good application prospect and market potential in the field of quality control of different substances.
Key words：NIR - AOTF; pharmaceutical industry; process control

NIR-AOTF是20世紀(jì)90年代近紅外光譜（near-infrared spectroscopy，NIR）zui突出的進(jìn)展——聲光可調(diào)（acousto-optic tunable filter，AOTF）近紅外光譜儀。它不僅結(jié)構(gòu)簡單、體積小、重現(xiàn)性好，而且采用了全固態(tài)一體化的密封設(shè)計(jì)，具有優(yōu)異的抗震性能，且對(duì)溫度、濕度、灰塵均有較好的適應(yīng)性。NIR-AOTF在國外主要用于制藥過程控制，推廣NIR-AOTF光譜技術(shù)在制藥過程控制領(lǐng)域的應(yīng)用，對(duì)提高藥品質(zhì)量有重要意義。

1 NIR-AOTF光譜技術(shù)的原理和性能
NIR-AOTF的核心分光器件AOTF采用單晶體設(shè)計(jì)。因設(shè)備內(nèi)部構(gòu)造簡單、光徑zui短，保證了zui大光學(xué)效能輸出，滿足了生產(chǎn)在線快速無損檢測需求。
近紅外光譜區(qū)（780～2 526 nm）的光譜信息來源于分子內(nèi)部振動(dòng)的倍頻吸收和合頻吸收。傳統(tǒng)的近紅外光譜分析的專一性差、模型性能不穩(wěn)定、難以實(shí)現(xiàn)在線檢測[1,2]。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和光學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，NIR-AOTF除具有傳統(tǒng)近紅外傅立葉變換分光系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)外[3]，還具有以下性能：（1）信噪比比傅立葉變換技術(shù)高10～100倍，可以檢測藥物中痕量物質(zhì)的含量；（2）采用全固化設(shè)計(jì)，沒有任何可移動(dòng)和轉(zhuǎn)動(dòng)的部件，具有很好的抗震性能，不僅可隨混合器一起轉(zhuǎn)動(dòng)，而且儀器不需要定期校準(zhǔn)，長時(shí)間運(yùn)行數(shù)據(jù)穩(wěn)定可靠，適用于在線連續(xù)長時(shí)間檢測；（3）在中藥提取和濃縮的在線檢測中，儀器不受溫度、濕度、灰塵等外界環(huán)境的影響，不受管路中氣泡的影響，不需預(yù)處理就能準(zhǔn)確測定提取液和濃縮液中萬分之幾的低含量指標(biāo)；（4）光譜測量技術(shù)與化學(xué)計(jì)量學(xué)學(xué)科有機(jī)結(jié)合，具有強(qiáng)大的軟件功能，包括光譜采集軟件SNAP!2.03和化學(xué)計(jì)量學(xué)軟件The Unscrambler，這些軟件集成儀器能夠在線實(shí)時(shí)顯示各項(xiàng)指標(biāo)數(shù)據(jù)，精度高，移植性好

2 NIR-AOTF光譜技術(shù)在制藥過程控制中的應(yīng)用進(jìn)展 NIR-AOTF在制藥工業(yè)中的應(yīng)用日趨廣泛，從藥物的定性、定量分析，到生產(chǎn)過程各階段如提取、濃縮、合成、混合、干燥、壓片及包裝等的在線監(jiān)控，表現(xiàn)出巨大的潛力。

2.1 在原料藥分析中的應(yīng)用
Ulmschneider等[4]用近紅外直接識(shí)別了裝在密閉玻璃瓶里的9種活性藥物中間體，并發(fā)展了一個(gè)用于判別分析的可轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)光譜庫。Blanco等[5]提出了建立用于藥物原料識(shí)別近紅外光譜庫的步驟和策略，使用相關(guān)系數(shù)作為判別準(zhǔn)則，庫中化合物的數(shù)量可根據(jù)需要擴(kuò)容。對(duì)于用近紅外譜圖庫難以細(xì)分的相似物，他們提出建立層疊子庫的設(shè)想，即用馬氏距離或者殘余方差方法進(jìn)一步識(shí)別，能夠分類和判別，效果良好。Li等[6]用近紅外定標(biāo)模型，根據(jù)原料藥在不同溫度及濕度條件下A、B 2種晶型有著不同的物理性質(zhì)，對(duì)晶型B進(jìn)行了離線和在線過程監(jiān)控，效果較滿意。

2.2 在藥物制劑質(zhì)量控制中的應(yīng)用
制劑過程控制分析是藥物分析的重要研究內(nèi)容。NIR-AOTF的zui大特點(diǎn)是操作簡便、快速，不破壞樣品進(jìn)行原位測定，不使用化學(xué)試劑，不必預(yù)處理樣品，可直接分析顆粒狀、固體狀、糊狀、不透明的樣品。這些特點(diǎn)使得NIR-AOTF特別適宜于在線的過程控制分析。

2.2.1 粉末混合過程控制El-Hagrasy等[7]用近紅外光譜對(duì)水楊酸和乳糖粉末的混合均勻性進(jìn)行在線監(jiān)測。驗(yàn)證分3個(gè)階段。第1階段，收集樣品的特征光譜，篩選出zui有效的光譜區(qū)域，模擬混合過程并建立定標(biāo)模型；第2階段，改變混合條件，利用前面建立的模型預(yù)測混合的均一性。結(jié)果與傳統(tǒng)HPLC檢測對(duì)應(yīng)點(diǎn)的分析值之間相關(guān)性良好，證明近紅外光譜可以對(duì)不同混合條件下的樣品進(jìn)行均勻性鑒別；第3階段，將校正模型用于生產(chǎn)。結(jié)果表明，在特定光譜區(qū)域內(nèi)，NIR-AOTF作為一種對(duì)藥物混合均勻性的“實(shí)時(shí)”的非侵入式分析方法是可行的、有效的。不僅如此，混合物的顆粒大小也能得到很好的鑒別。
徐曉杰等[8]采用偏zui小二乘法檢測六味地黃丸生產(chǎn)粉末的混合均勻度，建立的方法基本可以滿足藥品生產(chǎn)過程中粉末混合均勻度測定的要求，并提出通過加大樣本量以及擴(kuò)大設(shè)計(jì)濃度范圍。NIR-AOTF可用于六味地黃丸粉末混合過程的質(zhì)量控制，為中藥生產(chǎn)現(xiàn)代化、粉末混合過程的實(shí)時(shí)在線質(zhì)量控制提供了好方法。

2.2.2 包衣過程監(jiān)控 Petri等[9]發(fā)現(xiàn)，片劑樣品近紅外光譜的變化與包衣厚度相關(guān)。他們進(jìn)一步考察了NIR-AOTF在片劑包衣過程監(jiān)控中的應(yīng)用。在用乙基纖維素（EC）或羥丙基纖維素（HPMC）進(jìn)行包衣的過程中，按一定的時(shí)間間隔取樣，測定片劑樣品的近紅外光譜。采用二階導(dǎo)數(shù)變換和多元散射校正2種方法處理光譜，然后用主成分分析建立計(jì)算包衣厚度的校正模型。由于NIR-AOTF具有非破壞性，可以進(jìn)一步測定樣品的溶出度，考察包衣厚度與溶出度的相關(guān)性，從而更好地控制包衣制劑的質(zhì)量。
為控制藥物活性成分的釋放，研究人員正在研究一種以包衣技術(shù)為核心的制劑新工藝，即在緩釋藥物片心外面包一層含有快速釋放藥物的包衣。這需要對(duì)外層包衣中藥物活性成分進(jìn)行快速、非破壞性的定量分析，NIR-AOTF則可對(duì)這種高精度要求的包衣過程進(jìn)行監(jiān)控。 2.2.3 片劑生產(chǎn)過程控制 屈凌波等[10]比較NIR-AOTF與HPLC和卡費(fèi)法對(duì)頭孢片劑存在形式和生產(chǎn)中間體的測定，結(jié)果令人滿意。國外也有報(bào)道，將NIR-AOTF用于抗生素片劑的生產(chǎn)控制，以及NIR-AOTF結(jié)合化學(xué)計(jì)量學(xué)方法對(duì)抗菌素頭孢呋肟酯片劑的生產(chǎn)進(jìn)行全過程監(jiān)測。他們用對(duì)原始光譜數(shù)據(jù)的判別分析、對(duì)主成分分析、得分判別分析和聚類分析3種方法分別鑒別了頭孢呋肟酯的原料藥、顆粒、片心和片劑，結(jié)果較好；并用多元線性回歸和偏zui小二乘法對(duì)此化合物的含量和含水量進(jìn)行定量分析，也取得了滿意的結(jié)果。

2.3 在中藥材生產(chǎn)過程中的應(yīng)用
中藥鑒別是保證中藥質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)，傳統(tǒng)的中藥鑒別方法主要有性狀鑒別、顯微鑒別和理化鑒別等，但對(duì)一些親緣關(guān)系較近的品種和偽品很難獲得準(zhǔn)確的鑒別結(jié)果。目前將NIR-AOFT用于黃芪、當(dāng)歸、人參等藥材地道性的鑒別研究，準(zhǔn)確率達(dá)100 ％。研究人員還建立了NIR-AOTF結(jié)合偏zui小二乘法測定牛膝中蛻皮甾酮含量的方法，樣品的預(yù)測值和真實(shí)值之間的相關(guān)系數(shù)為0.948 9。此法的建立為近紅外漫反射光譜技術(shù)用于中藥有效成分的定量分析提供了可能。以紅參提取液的濃縮過程為例，用標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)變量法和一階導(dǎo)數(shù)預(yù)處理光譜，建立近紅外光譜與濃度參考值之間的校正模型。此模型能實(shí)時(shí)測得紅參醇提取液濃縮過程中濃縮液的乙醇和人參總皂苷的濃度，在線反映了濃縮過程的狀態(tài)，為中藥制藥過程的質(zhì)量控制提供了新方法。覓譯銅等[11]將NIR-AOTF與模糊神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合，以參麥注射液為例，研究了此分析方法用于快速檢測與評(píng)價(jià)中藥產(chǎn)品質(zhì)量類別的效果。

3 存在的不足
近紅外用于在線檢測需要建立測量模型，建模需要標(biāo)準(zhǔn)樣品和相關(guān)的一級(jí)數(shù)據(jù)。模型的準(zhǔn)確性受定標(biāo)樣品的選擇、制備、操作技術(shù)和計(jì)算機(jī)化學(xué)計(jì)量軟件的影響。如遇生產(chǎn)工藝調(diào)整、產(chǎn)品質(zhì)量和性能指標(biāo)發(fā)生變化，近紅外模型則需要維護(hù)，否則模型對(duì)樣品的測試誤差偏大控制可能出現(xiàn)失誤。此外，近紅外儀器價(jià)格較貴，對(duì)于偶然做一兩次分析或分散性樣品的分析不太適用。

4 展望
隨著近紅外光譜儀技術(shù)的不斷提高和化學(xué)計(jì)量學(xué)的發(fā)展，近紅外光譜在制藥過程中的應(yīng)用全面展開，有關(guān)近紅外光譜的研究及應(yīng)用迅速增加，成為發(fā)展zui快、zui引人注目的一門獨(dú)立的分析技術(shù)。它在制藥過程控制中的應(yīng)用愈加廣泛，發(fā)達(dá)國家已將近紅外方法使用在質(zhì)量控制、品質(zhì)分析或在線分析中，作為快速、無損、綠色、環(huán)保的分析手段。來自美國航天技術(shù)的AOTF近紅外光譜技術(shù)倍受人們注目和青睞，其*的光學(xué)分光系統(tǒng)和強(qiáng)大的光譜采集軟件及化學(xué)計(jì)量學(xué)軟件，使分析技術(shù)更加準(zhǔn)確、快速，并可進(jìn)行微量、痕量分析，在液體制劑生產(chǎn)、無菌監(jiān)控、光學(xué)異構(gòu)體拆分等方面有著光明的前景。

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