T細胞變形并增殖

Havran的實驗室專門對γδ T細胞進行研究，曾經在這一領域發表了多項成果，這其中就包括發現這種細胞在表皮傷口修復中的主要作用。表皮組織是機體與外界的屏障，例如皮膚以及腸道/肺部的內表面。

通常情況下γδ T細胞在這些組織中通過指狀突起（樹突）與周圍的表皮細胞相連。在外傷或感染發生時，表皮細胞將其受損情況傳達給γδ T細胞。作為應答，這種T細胞收縮其樹突，變為圓形開始繁殖，并分泌生長因子刺激新表皮細胞產生，從而幫助修復傷口。

研究人員對該過程中表皮細胞與γδ T細胞的關系了解得很少，不過他們知道有2條途徑是很關鍵的。其中一條是通過gd T細胞受體，另一條于2010年曾經發表在Science雜志上，該文章的*作者是Havran實驗室的Deborah A. Witherden。但這兩種相互作用還不能*解釋傷口附近的γδ T細胞變形現象。“我們希望了解介導這種劇烈變化的分子” Havran說。

細胞變形的信號

為此，Witherden采用了能在細胞培養體系中阻斷角化細胞keratinocyte激活γδ T細胞的抗體。她發現這種抗體與角化細胞表面受體plexin B2結合。她還發現當實驗小鼠皮膚出現小傷口后不久，受損的角化細胞表達的plexin B2增多，說明plexin B2在皮膚細胞損傷的信號傳導過程中具有重要作用。

下一步就是要尋找plexin B2在γδ T細胞上的搭檔。“Plexin B2與其他Plexin B家族成員非常相似（包括Plexin B1），此前有研究顯示Plexin B1能夠與T細胞上的CD100受體結合，”Witherden說。“所以我們認為可能plexin B2與CD100也能相互作用。”

進一步研究顯示，plexin B2 和CD100的確能夠緊密結合，此外在缺少CD100的情況下γδ T細胞不能*進入傷口修復模式。研究人員還發現，當小鼠缺乏這種受體時，皮膚傷口愈合的時間比對照組長1-2天。“這種情況與缺乏全部γδ T細胞的小鼠非常相似，”她說。

研究人員發現去除其他類型T細胞的CD100對于傷口愈合時間沒有影響，說明只有γδ T細胞上該受體缺失才是傷口愈合緩慢的原因。

研究人員通過用plexin B2刺激CD100或者用相應抗體結合CD100，發現在附近表皮受損后CD100是γδ T樹突縮回變圓的主要觸發器。沒有這一受體，T細胞無法進行這種變形。“這一變圓過程對于這些T細胞正常功能修復傷口非常重要，”Witherden說。

潛在的臨床應用

在早期研究中，研究團隊還發現，plexin B2-CD100相互作用也是激活小鼠腸道壁γδ T細胞和傷口愈合所必須的。這說明這一受體可能參與控制所有表皮組織的傷口愈合。

很明顯，這一發現對于了解T細胞及其功能非常重要，此外這一發現也具有重要的醫學意義。在美國有超過四百萬人受到疾病影響傷口無法愈合，這也是截肢的首要原因。傷口無法愈合會對患者生活產生重大影響，并且造成巨大的醫療保健費用。“哪怕γδ T細胞激活通路的故障只是一部分原因，我們也能夠研發增強這一通路的藥物進行治療，”Havran說。

研究人員還提出，γδ T細胞不僅涉及傷口愈合，還能幫助抵御其他表皮組織的危害。他們的下一步研究是在感染和癌癥中分析這些分子在γδ T細胞激活通路中的作用。

原文摘要：

The CD100 Receptor Interacts with Its Plexin B2 Ligand to Regulate Epidermal γδ T Cell Function

γδT cells respond rapidly to keratinocyte damage, providing essential contributions to the skin wound healing process. The molecular interactions regulating their response are unknown. Here, we identify a role for interaction of plexin B2 with the CD100 receptor in epithelial repair. In vitro blocking of plexin B2 or CD100 inhibited T cell activation. Furthermore, CD100 deficiency in vivo resulted in delayed repair of cutaneous wounds due to a disrupted T cell response to keratinocyte damage. Ligation of CD100 in T cells induced cellular rounding via signals through ERK kinase and cofilin. Defects in this rounding process were evident in the absence of CD100-mediated signals, thereby providing a mechanistic explanation for the defective wound healing in CD100-deficient animals. The discovery of immune functions for plexin B2 and CD100 provides insight into the complex cell-cell interactions between epithelial resident T cells and the neighboring cells they support.