人類基因組中并不是所有的堿基都容易發(fā)生突變，基因組也會出現“冷熱不均”的現象，近期一研究組發(fā)現了獲取DNA新生突變集群的方法，并指出這種單堿基對變化出現的可能性相差了三個數量級。牛津大學的Chris P. Ponting對此進行了深入評點。

父母生殖細胞形成時所發(fā)生的胚系de novo突變（germline de novo mutation，DNM）在人類疾病中發(fā)揮著重要作用。對于神經發(fā)育異常類疾病，高度外顯的等位基因一般會受到強烈的負選擇。這類等位基因亦被稱為新生突變（de novo mutation），可在數代中進行分離，一般較易在后代中觀察到的。

如若想要深入了解此類疾病的遺傳機制，必須先明確引起人類遺傳多樣性、突變過程以及塑造基因變異模式的內在和外在因素。突變本身是個隨機過程，但特定位點的突變概率在基因組中并不一致。已有研究表明區(qū)域突變受到基因組特征的影響，但至今尚無科學家能夠提出完整的胚系突變模式。

研究人員通過對10對同卵雙胞胎自閉癥患者及其正常父母進行了全基因組測序，在總共60億個堿基對中檢測出近600個生殖系突變，其中在每個孩子身上檢測出平均60個突變。同時考慮到年齡對突變速率的影響，研究人員還巧妙地設計了父親年齡偏大（>40歲）和偏小（<30歲）兩組各5個家系進行研究。

結果研究人員發(fā)現每個后代中平均包含58個新生突變，人類基因組平均突變率大約為10-8數據級。同時也證實這種新生突變的發(fā)生與其父親的年齡密切相關，但母親年齡對突變的影響并不明顯。研究還對精原細胞中的核苷酸替代積累進行量化，發(fā)現每年大致會出現一個新生突變。

除此之外，胚系新生突變在基因組中表現出高度的非隨機性，并且比預期更為聚集。這種區(qū)域突變率可能受到DNA序列內在特征和染色體結構等多種因素的共同影響，比如DNA酶超突變性、GC含量、核小體占位、重組率、簡單重復及該位點附近的三核苷酸序列等因素會影響到特定位點突變速率。

由此研究人員推測高突變基因有可能與疾病相關。當他們預測基因的突變率時，發(fā)現與自閉癥相關的基因相比一般的基因更加易變，這表明一些導致自閉癥的遺傳禍首是突變熱點。

近期自閉癥研究接連獲得重要成果，比如一組研究人員發(fā)現eIF4E蛋白合成水平過高的小鼠表現出類似孤獨癥的行為，包括反復埋石頭等重復性行為、社交減少以及行為缺乏靈活性（無法通過稍作修改的迷宮）。研究還顯示，在這些小鼠與異常行為有關的大腦區(qū)域中，神經元間的通訊也發(fā)生了改變。

研究人員利用藥物4EGI-1來減少eIF4E蛋白的合成水平，希望能夠使患病小鼠的蛋白合成回復到正常水平，從而逆轉類孤獨癥行為。

實驗結果顯示，接受治療的小鼠重復性行為減少，與其它小鼠的交流增多，并且成功通過了稍作修改的迷宮，說明其行為的靈活性增強。研究人員指出，這些小鼠大腦中eIF4E蛋白的合成水平回復到了與正常小鼠相當的水平。

這項研究為人們提供了寶貴的孤獨癥小鼠模型，用這一模型可以方便地測試許多靶標eIF4E的藥物。