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科研助攻 | 分子動(dòng)力學(xué)模擬：藥物設(shè)計(jì)的超能力！ | MedChemExpress (MCE)
Hey, 準(zhǔn)備好解鎖藥物設(shè)計(jì)的最·前·沿科技--分子動(dòng)力學(xué)模擬！其能夠?qū)崟r(shí)觀(guān)察分子如何與疾病靶點(diǎn)“對(duì)話(huà)”，預(yù)測(cè)它們的每一次親密接觸！這究竟是如何實(shí)現(xiàn)的？一文解析~
01
分子模擬的簡(jiǎn)要介紹
在介紹分子動(dòng)力學(xué)模擬方法之前，我們首先來(lái)認(rèn)識(shí)一下分子模擬的概念，分子模擬是一種計(jì)算化學(xué)方法，它通過(guò)計(jì)算機(jī)程序模擬分子或分子體系的行為，以研究其結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和相互作用。這種方法能夠在原子或分子水平上提供對(duì)化學(xué)過(guò)程和物理現(xiàn)象的深入理解，是實(shí)驗(yàn)和理論化學(xué)的重要補(bǔ)充。
分子模擬主要包括分子力學(xué) (Molecular Mechanics, MM)、蒙特卡洛 (Monte Carlo, MC) 模擬、分子動(dòng)力學(xué) (Molecular Dynamics, MD) 模擬、量子化學(xué)計(jì)算、第·一性原理分子動(dòng)力學(xué) (Ab Initio Molecular Dynamics, AIMD)、粗?；Ｐ?nbsp;(Coarse-Grained Models) 以及自由能計(jì)算等方法 (圖 1)，其中應(yīng)用較為廣泛的是分子動(dòng)力學(xué)方法和蒙特卡洛方法。與蒙特卡洛模擬相比，分子動(dòng)力學(xué)模擬在多個(gè)方面展現(xiàn)出其獨(dú)·特的優(yōu)勢(shì)，尤其在處理分子體系的動(dòng)態(tài)行為和時(shí)間分辨問(wèn)題方面。
圖 1. 結(jié)合分子動(dòng)力學(xué)模擬的虛擬篩選工作流程[1]。
02
分子動(dòng)力學(xué)模擬的作用原理
分子動(dòng)力學(xué)模擬的作用原理是利用經(jīng)典力學(xué)的牛頓運(yùn)動(dòng)定律，結(jié)合統(tǒng)計(jì)力學(xué)的概念，通過(guò)數(shù)值方法模擬原子或分子在給定力場(chǎng)作用下的運(yùn)動(dòng)和相互作用。
在模擬開(kāi)始時(shí)，設(shè)定分子體系的初始構(gòu)型和速度，這些初始條件通?；趯?shí)驗(yàn)觀(guān)測(cè)或理論預(yù)測(cè)。隨后，模擬中的每個(gè)原子或分子根據(jù)其所受的力場(chǎng)作用，通過(guò)數(shù)值積分方法 (如 Verlet 或 Beeman 算法，圖 2) 來(lái)更新其位置和速度，這些力場(chǎng)包括成鍵相互作用和非鍵相互作用，可以通過(guò)參數(shù)化的勢(shì)函數(shù)來(lái)描述。在每個(gè)時(shí)間步長(zhǎng)中，系統(tǒng)的狀態(tài) (包括原子的位置和速度) 都會(huì)被更新，從而模擬出原子在時(shí)間上的動(dòng)態(tài)行為。時(shí)間步長(zhǎng)的選擇對(duì)于保證模擬的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性至關(guān)重要，它必須足夠小以捕捉到體系中的關(guān)鍵物理現(xiàn)象。在模擬過(guò)程中，可以對(duì)系統(tǒng)的溫度和壓強(qiáng)進(jìn)行控制，以模擬不同的熱力學(xué)條件。通過(guò)收集和分析模擬過(guò)程中的數(shù)據(jù)，可以得到分子體系的結(jié)構(gòu)、動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)性質(zhì)，如均方位移、相關(guān)函數(shù)和自由能等。
圖 2. 分子動(dòng)力學(xué)基本算法[2]。
03
分子動(dòng)力學(xué)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用
分子動(dòng)力學(xué) (MD) 模擬技術(shù)不僅能夠揭示蛋白質(zhì)與配體之間復(fù)雜的能量相互作用，還為我們提供了深入理解生物大分子動(dòng)力學(xué)結(jié)構(gòu)的豐富信息。MD 模擬已經(jīng)成為現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中不·可或缺的一部分，其應(yīng)用廣泛且成效顯著。以下是 MD 模擬在藥物發(fā)現(xiàn)中的一些具體應(yīng)用實(shí)例。
分子動(dòng)力學(xué)模擬揭示抗病毒化合物與 PrPC “熱點(diǎn)”區(qū)域的結(jié)合、穩(wěn)定機(jī)制
PrPC 的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變到 PrPSc (病理型朊蛋白) 是導(dǎo)致傳染性海綿狀腦病 (即朊疾病) 的主要原因，因此開(kāi)發(fā)能抑制這一轉(zhuǎn)變的有效抗朊病毒·藥物是一個(gè)有希望的治療方向。
Shuangyan Zhou 等人使用分子動(dòng)力學(xué)模擬方法，研究了幾種已知能特異性結(jié)合 PrPC“熱點(diǎn)”區(qū)域并有效穩(wěn)定其天然結(jié)構(gòu)的抗朊病毒化合物的穩(wěn)定化機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗朊病毒化合物通過(guò)三種機(jī)制穩(wěn)定 PrPC：(1) 穩(wěn)定 α2 的柔性 C 末端和疏水核心，如 BMD42-29 和 GN8；(2) 僅穩(wěn)定疏水核心，如 J1 和 GJP49；(3) 通過(guò)高結(jié)合親和力穩(wěn)定 PrPC 的整體結(jié)構(gòu)，如 NPR-056。這些相互作用關(guān)鍵殘基的確定對(duì)于未來(lái) PrPSc 的藥物設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)非常重要。
圖 3. PrPC 與抗原化合物 BMD42-29、GN8、J1、NPR-056 和 GJP49 之間的詳細(xì)相互作用[3]。
分子動(dòng)力學(xué)模擬助力 GPCR 藥物設(shè)計(jì)
設(shè)計(jì) G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 變構(gòu)調(diào)節(jié)劑是現(xiàn)代藥物研究中的一個(gè)活躍領(lǐng)域，但由于缺乏這些藥物的結(jié)合模式和分子機(jī)制的知識(shí)，這一直是一個(gè)挑戰(zhàn)。
Ron O. Dror等人利用分子動(dòng)力學(xué)模擬揭示了 M2 毒蕈堿乙酰膽堿受體 (M2 受體) 的幾種變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的結(jié)合位點(diǎn)、結(jié)合構(gòu)象和特異性藥物-受體相互作用。圖 4 還顯示了經(jīng)典配體結(jié)合的正、負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)機(jī)制，包括兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的耦合構(gòu)象變化和這些位點(diǎn)上配體之間的靜電相互作用。這項(xiàng)研究不僅增進(jìn)了對(duì) GPCR 變構(gòu)調(diào)節(jié)機(jī)制的理解，也為開(kāi)發(fā)新型藥物提供了重要信息。
圖 4. 正、負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)機(jī)制[4]。
分子動(dòng)力學(xué)模擬闡明 INSTIs 交叉耐藥分子機(jī)制
HIV-1 整合酶是治療 HIV-1 感染的重要藥物靶點(diǎn)。然而，對(duì) INSTIs (HIV 整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑) 的交叉耐藥性問(wèn)題日益嚴(yán)重，特別是 E138K/Q148K 雙突變體對(duì)幾種重要的 INSTIs 表現(xiàn)出高水平的耐藥性。
Weiwei Xue 等人基于同源建模構(gòu)建的 HIV-1 整合酶四聚體結(jié)構(gòu)，使用分子動(dòng)力學(xué) (MD) 模擬和 RIN 分析來(lái)研究交叉耐藥突變對(duì) INSTIs 的影響。MD 模擬顯示，INSTIs 與 HIV-1 整合酶活性位點(diǎn)的結(jié)合模式受到 E138K/Q148K 突變的影響，導(dǎo)致活性位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)重排 (圖 5A、B)。通過(guò)結(jié)合自由能計(jì)算，發(fā)現(xiàn) Pro145 殘基在 INSTIs 與 HIV-1 整合酶結(jié)合中起到重要作用，特別是其與 INSTIs 的疏水相互作用 (圖 5C、D)。該研究不僅為理解 HIV-1 整合酶抑制劑的交叉耐藥機(jī)制提供了重要信息，而且為未來(lái)合理設(shè)計(jì)新的 INSTIs 以克服交叉耐藥性提供了理論基礎(chǔ)。
圖 5. 分子動(dòng)力學(xué)模擬在闡明 HIV-1 鏈轉(zhuǎn)移抑制劑交叉耐藥分子機(jī)制中的應(yīng)用[5]。
04
小結(jié)
今天，小 M 帶大家深入了解了分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用前景及核心原理。作為一種創(chuàng)新的技術(shù)，分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)將在未來(lái)的藥物研發(fā)中發(fā)揮更加關(guān)鍵的作用~
| 產(chǎn)品推薦 |
| Virtual Screening 虛擬篩選 (Virtual Screening,VS) 是基于小分子數(shù)據(jù)庫(kù)開(kāi)展的活性化合物篩選。利用小分子化合物與藥物靶標(biāo)間的分子對(duì)接運(yùn)算，虛擬篩選可快速?gòu)膸资辽习偃f(wàn)分子中，遴選出具有成藥性的活性化合物，大大降低實(shí)驗(yàn)篩選化合物數(shù)量，縮短研究周期，降低藥物研發(fā)的成本。 |
| MCE 50K Diversity Library (HY-L901) MCE 50K Diversity Library 由 50,000 種類(lèi)藥化合物組成。依據(jù)谷本相似性 (Tanimoto Coefficient) 及聚類(lèi)算法 (Bemis-Murcko) 對(duì)上百萬(wàn)化合物進(jìn)行篩選以確保結(jié)構(gòu)多樣性。本多樣性庫(kù)具備新穎性、類(lèi)藥性，化合物結(jié)構(gòu)類(lèi)型多樣、化學(xué)空間豐富，庫(kù)中化合物可重復(fù)供應(yīng)，是新藥研發(fā)的有力工具，可以廣泛地應(yīng)用于高通量篩選 (HTS) 和高內(nèi)涵篩選 (HCS)。 |
| 分子動(dòng)力學(xué)模擬 分子動(dòng)力學(xué) (Molecular Dynamics, MD) 模擬是一種基于牛頓力學(xué)，綜合了物理、數(shù)學(xué)和化學(xué)等多種學(xué)科的計(jì)算機(jī)模擬方法，用于研究分子體系的運(yùn)動(dòng)和相互作用、預(yù)測(cè)分子體系的行為和結(jié)構(gòu)性質(zhì)。 |
參考詳情：
[1] Liu X, Shi D, Zhou S, Liu H, Liu H, Yao X. Molecular dynamics simulations and novel drug discovery. Expert Opin Drug Discov. 2018 Jan;13(1):23-37.
[2] Go?i JR, Orozco M, Gelpí JL. Molecular dynamics simulations: advances and applications. Adv Appl Bioinform Chem. 2015 Nov 19;8:37-47.
[3] Zhou S, Liu X, An X, Yao X, Liu H. Molecular Dynamics Simulation Study on the Binding and Stabilization Mechanism of Antiprion Compounds to the "Hot Spot" Region of PrPC. ACS Chem Neurosci. 2017 Nov 15;8(11):2446-2456.
[4] Dror RO, Green HF, Valant C, Borhani DW, Valcourt JR, Pan AC, Arlow DH, Canals M, Lane JR, Rahmani R, Baell JB, Sexton PM, Christopoulos A, Shaw DE. Structural basis for modulation of a G-protein-coupled receptor by allosteric drugs. Nature. 2013 Nov 14;503(7475):295-9.
[5] Xue W, Jin X, Ning L, Wang M, Liu H, Yao X. Exploring the molecular mechanism of cross-resistance to HIV-1 integrase strand transfer inhibitors by molecular dynamics simulation and residue interaction network analysis. J Chem Inf Model. 2013 Jan 28;53(1):210-22.
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