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不可逆電穿孔消融術在神經外科的應用進展

來源:威尼德生物科技(北京)有限公司   2024年11月27日 16:32  
摘要:不可逆電穿孔(IRE)消融術作為一種新興的非熱消融技術,憑借其獨更好優勢在神經外科領域嶄露頭角。本文系統闡述了 IRE 消融術的原理、技術特點,詳細回顧其在腦腫瘤、癲癇、帕金森病等多種神經外科疾病治療中的應用現狀,深入探討相關臨床研究與實驗成果,包括動物實驗設計、手術操作流程及術后評估方法等內容。同時,對 IRE 消融術面臨的挑戰如技術優化、并發癥防治等展開討論,并展望未來發展方向,旨在為神經外科醫生及科研人員全面呈現 IRE 消融術的前沿動態,助力推動該技術在臨床實踐中的安全、有效應用。



一、引言


神經外科疾病治療長期面臨著精準切除病變、保護神經功能的雙重挑戰。傳統手術切除、放療、化療等手段雖不斷發展,但仍存在諸多局限,如手術創傷大、正常組織附帶損傷高、對特定病變療效欠佳等問題。不可逆電穿孔(IRE)消融術的出現,為神經外科診療開辟新徑。


IRE 消融術基于電穿孔原理,利用短脈沖高強度電場作用于細胞膜,誘導形成納米級性孔隙,破壞細胞內穩態致細胞凋亡,而對細胞外基質、血管、神經纖維束等結構保留較好,理論上可在精準消融病變組織同時合理減少功能損傷。近年其在肝臟、胰腺等實體器官腫瘤治療初顯成效,引發神經外科界高度關注與探索。深入剖析 IRE 消融術在神經外科應用進展,對拓展治療策略、提升患者預后意義深遠。

二、IRE 消融術原理與技術特點

(一)基本原理


細胞置于外加電場中,當電場強度超閾值,磷脂雙分子層細胞膜通透性改變,形成可逆電穿孔(REP),電場撤去后膜結構恢復;繼續增強電場強度、調整脈沖參數,可致不可逆電穿孔,膜孔隙無法修復,細胞內外離子濃度失衡、滲透壓紊亂,引發細胞凋亡,此為 IRE 消融生物學基礎,過程迅速(數秒內)且不依賴熱能,避免熱沉效應影響。

(二)技術優勢


  1. 精準消融:通過影像引導精確布針、設定電場范圍,可靶向處理毫米級病變,如微小腦腫瘤、深部功能區致癇灶等,邊界清晰,對毗鄰重要結構侵襲小。

  2. 功能保護:不產生熱損傷,對周邊血管、神經纖維完整性維護出色,利于術后神經功能保留,降低偏癱、感覺障礙、認知減退等并發癥風險,在功能區病變治療合適價值。

  3. 免疫激活:消融后釋放腫瘤抗原,激發機體抗腫瘤免疫反應,潛在增強全身抗腫瘤效能,為綜合治療添助力。

(三)技術局限


  1. 肌肉抽搐:術中強電場刺激可致周圍肌肉強直性收縮,干擾操作精準性,需肌松劑輔助控制,增加麻醉管理復雜性。

  2. 心律失常:靠近心臟等特殊部位操作,電流干擾心臟電生理,有引發心律失常可能,對心電監測、防護要求高。

  3. 消融不完整:復雜形狀、不均質病變,電場分布不均,易出現邊緣殘留病灶,需優化布針與參數調整。

三、IRE 消融術在神經外科疾病中的應用

(一)腦腫瘤治療


  1. 膠質瘤:作為常見惡性腦腫瘤,手術全切困難、易復發。臨床研究中,對位于腦干、丘腦等深部功能區低級別膠質瘤,IRE 消融聯合立體定向活檢,在局麻下經皮穿刺置入電極針,依腫瘤大小、形狀規劃多針布陣(如 3 - 5 針呈扇形或平行排列),設置脈沖電壓 1500 - 3000V、脈寬 70 - 100μs、脈沖數 70 - 90 個,術后影像學顯示腫瘤消融區壞死、體積縮小,患者生存期延長且神經功能穩定,生活質量改善,減少傳統開顱手術創傷與功能區損傷風險。

  2. 轉移瘤:多源于肺癌、乳腺癌等實體瘤腦轉移,呈多發病灶、位置分散。IRE 消融借助機器人輔助立體定向技術,精準定位各轉移灶,依病灶數目、大小靈活調整電極針組合與參數,實現一次性多點消融,配合全腦放療、靶向治療,控制局部腫瘤進展,緩解顱內高壓、神經壓迫癥狀,為晚期患者提供姑息且高效方案。

(二)癲癇治療


  1. 顳葉內側癲癇:致病灶常累及海馬、杏仁核等深部結構,手術切除易損周邊記憶、認知相關神經環路。動物實驗構建癲癇大鼠模型,在立體定向儀引導下將電極針插入海馬 CA3 區(模擬致癇灶),給予脈沖電場(電壓 2000V、脈寬 90μs、頻率 1Hz、脈沖數 80),術后腦電圖監測癲癇波發放顯著減少,組織學見神經元凋亡、異常神經連接打斷,印證 IRE 消融致癇灶可行性;臨床轉化中,經顱內電極監測精準定位后行 IRE 消融,部分患者術后癲癇發作頻率、嚴重程度大幅下降,記憶功能相較傳統顳葉切除得以保全。

  2. 皮質發育不良相關癲癇:病變腦區皮質結構紊亂、神經元異常分層。利用高分辨率 MRI 與功能影像融合定位,術中導航下多針穿刺覆蓋病變,調整參數適應皮質厚度、電導率差異,消融后癲癇控制效果良好,尤其對藥物難治、多灶性皮質發育不良患者拓寬治療選擇,減少大面積皮質切除致殘風險。

(三)帕金森病治療


深部腦刺激(DBS)是帕金森病經典外科療法,IRE 消融探索對丘腦底核(STN)、蒼白球內側核(GPi)等核團干預。以豬帕金森病模型為例,通過化學誘導多巴胺能神經元損傷模擬疾病狀態,在立體定向框架下向 STN 植入電極針實施 IRE 消融(電壓 2500V、脈寬 80μs、脈沖數 85),行為學觀察震顫、僵直等運動癥狀改善,免疫組化示消融區域神經元減少、多巴胺遞質失衡糾正,為臨床開展精準毀損、調節運動控制環路提供新思路,有望針對不耐受 DBS 植入、藥物波動嚴重患者提供替代手段。

四、IRE 消融術臨床研究與實驗設計

(一)動物實驗


  1. 模型構建:腦腫瘤模型多采用顱內注射腫瘤細胞懸液(如 U87 膠質瘤細胞)或植入腫瘤組織塊,模擬原位生長;癲癇模型用化學致癇劑(如匹魯卡品)誘發癲癇持續狀態、點燃模型,或基因編輯構建遺傳性癲癇小鼠;帕金森病模型借 MPTP(1 - 甲基 - 4 - 苯基 - 1,2,3,6 - 四氫吡啶)腹腔注射損毀黑質多巴胺能神經元。

  2. 分組設置:設 IRE 消融治療組、假手術對照組、傳統治療(手術切除、藥物)對比組,每組依統計功效納入足量動物(一般 n≥6)確保結果可靠。

  3. 評估指標:行為學層面,腦腫瘤看活動能力、平衡協調性;癲癇測發作頻率、潛伏期、發作嚴重程度評分;帕金森病評估運動遲緩、震顫幅度等。組織學上,腫瘤查壞死面積、細胞凋亡指數;癲癇觀神經元損傷、突觸重塑;帕金森病測多巴胺能神經元數量、遞質水平,結合免疫熒光、電鏡等微觀成像全面剖析機制與療效。

(二)臨床研究


  1. 患者納入與排除標準:腦腫瘤涵蓋組織學確診各類顱內腫瘤,KPS 評分≥60 分、預計生存期超 3 個月,排除嚴重心肝腎功不全等;癲癇為藥物難治性、致癇灶定位明確,無嚴重精神疾病、認知障礙影響術后評估;帕金森病處中晚期、Hoehn - Yahr 分級 2 - 4 級,對藥物反應差且無腦部手術禁忌。

  2. 手術流程與參數優化:在手術室全身麻醉(聯合肌松)、心電監護下,依病變部位選仰臥、側臥等體位,頭架固定,MRI 或 CT 導航引導穿刺,依病變特性 “試消融” 微調電壓(±200V)、脈寬(±10μs)、脈沖數(±5 個),確保消融范圍覆蓋且不過度損傷周邊,消融全程超聲、電生理監測,術后即刻復查影像評估即刻效果,定期隨訪(3 個月、6 個月、1 年等)監測復發、神經功能。

五、IRE 消融術面臨挑戰與應對策略

(一)技術層面


  1. 電場分布精準調控:人體顱腦解剖復雜、組織電導率不均,開發智能算法結合影像大數據,模擬電場分布預演消融效果、指導針布陣與參數實時調整,提升復雜病變消融精度。

  2. 設備集成與便攜化:整合影像引導、電脈沖發生、監測反饋于一體,小型化設備利于術中靈活安置、縮短手術時長,降低手術室資源占比,促進基層醫院應用。

(二)安全層面


  1. 并發癥防治:強化圍手術期管理,對肌肉抽搐優化肌松方案、監測肌酶防橫紋肌溶解;心律失常備心臟除顫儀、調整消融路徑避心臟傳導束;腦水腫、出血等依常規神經外科原則,予脫水、止血、神經營養藥物干預。

  2. 長期安全性評估:設立多中心、大樣本長期隨訪隊列,觀察遲發性神經功能退變、腫瘤復發轉移特征,明確 IRE 消融潛在遠期風險,完善風險 - 獲益評估體系。

六、展望


IRE 消融術在神經外科扎根生長,未來隨基礎研究深入、技術迭代革新,有望與免疫治療深度融合,利用消融誘導免疫激活,聯合免疫檢查點抑制劑等放大抗腫瘤免疫,攻克惡性腦腫瘤;在功能神經外科,結合神經調控、基因治療,對癲癇、帕金森病等神經環路精準重塑、修復;借助人工智能、虛擬現實輔助手術規劃、操作培訓,使 IRE 消融更智能、普適,成為神經外科核心微創技術,改寫多種疾病診療格局,造福廣大患者。


綜上,不可逆電穿孔消融術在神經外科應用從理論到實踐持續突破,雖征途有荊棘,但前景光明,亟待學界攜手深挖潛能、攻克難關,邁向精準神經外科新時代。

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