多肽是由多個氨基酸通過肽鍵連接而形成的一類化合物，通常由10~100個氨基酸分子組成，其連接方式與蛋白質相同，相對分子量低于10 kDa，因其具有廣泛的生理調節作用、顯著的活性、高選擇性和低毒性等特點，已成為藥物研發的熱點之一，目前已廣泛應用于腫瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的預防、治療和診斷，具有廣闊的開發前景。然而，多肽藥物也有不可忽視的缺點，其化學與生理穩定性都較差，容易受到體內蛋白水解酶的降解，給多肽藥物的研發帶來了很多挑戰。本文將從多肽類藥物的藥代動力學層面進行淺析，了解多肽類藥物體外ADME研究策略，確定多肽類藥物基礎體外研究模型，助力多肽類藥物早期研發！

多肽類藥物簡介

1922年“治療性胰島素”問世，揭開了多肽類藥物的研發熱潮。“α-氨基酸”脫水縮合的產物稱為“肽”，通常將由2~20個氨基酸組成的肽稱為寡肽；20~50個氨基酸組成的肽稱為多肽。多肽的連接方式與蛋白質間相同，但FDA將蛋白質定義為“具有明確序列且大小大于40個氨基酸的聚合物”。因此，小于蛋白質定義的多肽氨基酸聚合物仍可按照小分子藥物進行監管。大多數多肽以細胞外分子為靶點。細胞外分子靶點主要是G蛋白偶聯受體（Gprotein-coupledreceptor，GPCR）。GPCR家族是最大的受體家族，已經確定的家族成員大約有800~1000個。GPCR在現代藥物開發中占據極其重要的地位，現代藥物約50%都是以GPCR為靶點。這些GPCR的共同特點是都有七個跨膜結構域。GPCR信號一般是通過細胞外的配體與這些GPCR相互作用，引起GPCR的構象變化，通過激活三聯體G蛋白調控GPCR下游的各種信號路經。GPCR家族中的一些受體在特定組織細胞內異常表達，調控人體正常的或者異常的生理功能，是藥物開發的潛在對象。一些GPCR的配體是小分子多肽，對這些多肽的改造和修飾成為多肽藥物開發的最主要方向之一。而少于10%的是以細胞內（intracellular）分子為靶點。多肽藥物主要來源于內源性多肽或其它外源性多肽。前者為人體固有的內生性多肽，如腦啡肽、胸腺肽、胰臟多肽等；后者如蛇毒、唾液酸、蜂毒、蛙毒、蝎毒、水蛭素、竽螺毒素衍生物和蒼蠅分泌的殺菌肽等。隨著新藥研發的不斷深入，多肽藥物的開發已經發展到疾病防治的各個領域如抗腫瘤多肽、抗病毒多肽、多肽疫苗、細胞因子模擬肽、抗菌活性肽、診斷用多肽、減肥用多肽等。

多肽藥物易于合成改造和優化結構，能很快確定其藥用價值。多肽藥物同大分子蛋白質相比，因其化學合成技術相對成熟，所以成本更低；同小分子藥物相比，具有用量少、選擇性強、特異性好、作用效果好及副作用小等特點。以下為三種藥物的優、缺點對比總結表[2]。

目前多肽藥物的開發已經發展到疾病防治的各個領域，因此，了解多肽的藥代動力學對于多肽類藥物開發具有重要意義。

多肽藥物體外藥代動力學特點

由前文可知多肽、小分子及大分子間均有不同的藥代動力學特性，因此在設計多肽藥物時，對其藥代動力學（PK）和藥效學（PD）進行研究至關重要。口服給藥由于其給藥途徑簡單、方便且易于患者接受，往往是多數藥物設計時的首要選擇。但多肽類藥物的口服給藥存在以下限制：①胃腸道降解；②相對分子量大，胃腸粘膜的穿透性差；③形成多聚體；④肝臟的首過代謝作用。一般多肽藥物的口服吸收率都小于2%，生物利用度極低，使得口服給藥成為生物技術藥物難度最大的給藥途徑。目前多肽藥物常用的給藥途徑包括注射、鼻黏膜、肺部、直腸、口腔粘膜及皮膚等系統。而多肽藥物的吸收方式主要為液體的對流、被動擴散和受體介導的主動轉運三種。除寡肽外，多肽的分子量較小分子量明顯較大，通常大于1000 Da，且極性更大，其被動擴散速率相對較慢；而分子量在5000~12000 Da的多肽則通過淋巴系統進行轉運和吸收。多肽類藥物在體內代謝穩定性差，一般會產生首過效應，且表觀分布容積小，其主要隨血液循環分布到血漿、肺、肝、胰腺、腎和皮膚等組織器官中。藥物的吸收會直接影響其在體內的分布情況。多肽藥物的吸收與其分子量有極大關系，藥物可從血液被動運輸轉運至淋巴液，因此血藥濃度一般高于淋巴液中的濃度[3]。同時，由于肽類較高的氫鍵結合力和較低的親脂性，多數的多肽都具有較低的膜滲透性，往往被限制在胞外空間。此外，人血清蛋白（Human Serum Albumin，HSA）與多肽的結合能力強，生理濃度高，是心血管系統zui豐富的轉運蛋白，可作為內源化合物或外源性藥物的載體，其對多肽分布的影響也較大[4]。多肽藥物主要通過蛋白酶降解、細胞內吞及靶點介導的藥物消除等三種主要方式進行代謝[5]。蛋白酶廣泛存在于肝、腎、胃、腸、肺、血液、內皮、皮膚組織及其它組織和器官中，可進一步分為內肽酶和外肽酶兩類。多肽的水解通常由內向外展開，先由內肽酶將多肽水解成寡肽，而后由外肽酶進一步降解。其中，某些多肽類藥物的代謝產物也可由CYP450酶分解代謝。而針對相對分子量較大的肽可內吞進入細胞后被溶酶體降解，分子量<500 Da的肽被內吞進細胞后通過內體-溶酶體途徑消除。最后則是多肽類藥物通過特異性地抗原/靶點結合，通過內化作用進行藥物代謝消除。

多肽的分子量一般小于10 kDa，而小于50 kDa的分子均可通過腎臟進行濾過清除，腎小球空隙約為8nm。通常，多肽分子越小，腎清除率越大。對于多肽而言，通過胞吞和溶酶體降解清除，水解成小肽和氨基酸；而分子量較小的多肽會通過外肽酶水解成氨基酸，再特異性被重新吸收進入機體；也可先斷裂為小肽，再轉運至胞內被水解。因此，綜上所述，多肽藥物具有不同于其它藥物的ADME特性，對于其藥物早期研發階段應該選擇合適的體外代謝模型，更有助于早期藥物開發研究。

多肽藥物體外ADME研究模型

多肽藥物具有靶點豐富、生物活性高、特異性強及副作用小等優點，但其同樣存在化學、生理穩定性差，易受到蛋白水解酶降低，造成口服吸收困難、代謝快及半衰期短等不可忽視的問題。因此，合理的體外藥代動力學研究有利于優化多肽藥物的結構、評估合適的代謝途徑和確定與人體內zui接近的種屬，為多肽藥物的設計、開發提供重要指導。常見的多肽藥物體外ADME研究模型如下：

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參考文獻：[1] 藥明康德，《藥物代謝與動力學：前沿、策略與應用實例》。[2] La Manna S, Di Natale C, Florio D, et al. Peptides as therapeutic agents for inflammatory-related diseases[J]. International journal of molecular sciences, 2018, 19(9): 2714.[3] Lagoutte R, Patouret R, Winssinger N. Covalent inhibitors: an opportunity for rational target selectivity[J]. Current opinion in chemical biology, 2017, 39: 54-63.[4] Tiwari N. Characterization of antigen processing and presentation by peptide-linked MHC class I molecules[D]. , 2005.[5] Datta-Mannan A. Mechanisms influencing the pharmacokinetics and disposition of monoclonal antibodies and peptides[J]. Drug Metabolism and Disposition, 2019, 47(10): 1100-1110.

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