十九世紀中葉出現了機械制冷。雅各布.帕金斯（Jacob Perkins）在1834年建造了首實用機器。它用乙MI做制冷劑，是一種蒸氣壓縮系統。二氧化碳(CO2) 和氨(NH3)分別在1866年和1873年被用作制冷劑。其他化學制品包括化學氰（石油醚和石腦油）、二氧化硫(R-764)和甲醚，曾被作為蒸氣壓縮用制冷劑。其應用限于工業過程。多數食物仍用冬天收集或工業制備的冰塊來保存。

二十世紀初，制冷系統開始作為大型建筑的空氣調節手段。位于德克薩斯圣安東尼奧的梅蘭大廈是第一個全空調高層辦公樓.

1926年， 托馬斯.米奇尼（Thomas Midgely）開發了CFC（氯氟碳）機器，使用R-12. CFC族（氯氟碳）不可燃、無毒（和二氧化硫相比時）并且能效高。該機器于1931年開始商業生產并很快進入家用。威利斯.開利（Willis Carrier）開發了第一臺商用離心式制冷機，開創了制冷和空調的紀元。

20世紀30年代，一系列鹵代烴制冷劑相繼出現，杜邦公司將其命名為氟利昂（Freon）。這些物質性能優良、無毒、不燃，能適應不同的溫度區域，顯著地改善了制冷機的性能。幾種制冷劑在空調中變得很普遍，包括CFC-11.CFC-12. CFC-113.CFC-114和HCFC-22.20世紀50年代，開始使用共沸制冷劑。60年代開始使用非共沸制冷劑。

空調工業從幼小成長為幾十億美元的產業，使用的都是以上幾種制冷劑。到1963年,這些制冷劑占到整個有機氟工業產量的98%。

到1970年代中期， 對臭氧層變薄的關注浮出水面，CFC族物質可能要承擔部分責任。這導致了1987年蒙特利爾議定書的通過，議定書要求淘汰CFC和HCFC族。新的解決方案是開發HFC族，來擔當制冷劑的主要角色。HCFC族作為過渡方案繼續使用并將逐漸淘汰。

在1990年代，全球變暖對地球生命構成了新的威脅。雖然全球變暖的因素很多，但因為空調和制冷耗能巨大（美國建筑物耗能約占總能耗的1/3），且許多制冷劑本身就是溫室氣體，制冷劑又被列入了討論范圍。雖然ASHRAE標準34把許多物質分類為制冷劑，但只有少部分用于商業空調。