熱熔擠出機(jī)最新制藥應(yīng)用

熱熔擠出技術(shù)的基本思想是在一個(gè)軸向空間內(nèi)連續(xù)設(shè)置多種單元件操作，即通過固體輸送、物料熔融、剪切混合、排氣、勻化、熔體輸送、擠出成型等單元操作，使在強(qiáng)剪切力和套筒提供的熱能作用下分散混合，使多組分物料粒徑不斷減小，從宏觀層面下降到分子層面，同時(shí)彼此間進(jìn)行空間位置的對(duì)稱交換和滲透，均勻分散，實(shí)現(xiàn)物料體系的勻化，最終達(dá)到分子水平的混合（部分性混合）由入口的多相狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槌隹谔幍膯蜗酄顟B(tài)，并在出口處通過模孔對(duì)其賦型，單相物的性質(zhì)是各組分性質(zhì)的總和。所以經(jīng)過篩選合適的輔料和操作條件，熱熔擠出過程可以使得藥物和載體達(dá)到良好的相容性，從而形成固體溶液。

熱熔擠出機(jī)最新制藥應(yīng)用

1. 熱熔擠出配合3D打印。

用于各種藥物的3D打印技術(shù)研究中包括基于樹脂、基于擠出、基于液滴和基于粉末的系統(tǒng)。在基于擠出的3D系統(tǒng)中，材料在壓力下擠出，可以是液體（預(yù)混合糊狀物或墨水）或熔化的物質(zhì)（熱輔助）。擠出的絲狀物被用于3D打印物體輪廓。基于擠出的系統(tǒng)包括熔融沉積建模（FDM）/熔融絲材制造（FFF）、多相噴射固化（MJS）、壓力輔助微注射器（PAM）和精確擠出沉積（PED）

2.熱熔擠出制備的固體分散體（Solid Dispersions）用于提高藥物的溶解度和生物利用度。

HME（熱熔擠壓）的最常見應(yīng)用之一是制備固體分散體，旨在增加藥物的溶解度。通過將具有低溶解度的活性成分與惰性載體在HME過程中混合并轉(zhuǎn)化為非晶態(tài)形態(tài)，可以提高該活性成分的溶解度。非晶態(tài)結(jié)構(gòu)具有更快的溶解速率，并且在生物體內(nèi)可能導(dǎo)致API的過飽和，從而增加那些在胃腸液中溶解度很低的化合物的生物利用度。非晶態(tài)物質(zhì)具有更高的自由能，使其在熱力學(xué)上處于亞穩(wěn)態(tài)，并且通過熵效應(yīng)驅(qū)使其向高度穩(wěn)定的晶態(tài)狀態(tài)轉(zhuǎn)變。研究人員也嘗試使用其他添加劑來穩(wěn)定非晶態(tài)形態(tài)，從而形成了非晶態(tài)固體分散體（ASDs），其中成分由活性成分和穩(wěn)定聚合物的單一相混合組成。

3.共擠出工藝。

共擠出物由兩個(gè)同心排列的聚合物基質(zhì)組成：一個(gè)親脂中心和一個(gè)親水包膜。共擠出法涉及通過具有兩個(gè)或多個(gè)出口的出口同時(shí)加工兩個(gè)或多個(gè)成分，合并成最終產(chǎn)品。它常用于雙層或多層結(jié)構(gòu)給藥系統(tǒng)的制備。通過HME可以實(shí)現(xiàn)兩種不相容的活性成分或具有外層保護(hù)內(nèi)層的釋放機(jī)制的變化。

4. 不同形狀的藥物遞送系統(tǒng)。（例如：膜劑、顆粒微丸、制粒、固體植入劑）

4.1膜劑。

薄膜在各種藥物輸送系統(tǒng)中被使用，包括頰下、口服、舌下、經(jīng)皮、眼科和陰道，可以產(chǎn)生局部和全身效應(yīng)。由于其易于吞咽和自行管理以及迅速溶解的特性，薄膜已經(jīng)成為一種新的藥物輸送機(jī)制。生物粘附膜被制成，以增加產(chǎn)品的有效性，使藥物在較長時(shí)間內(nèi)釋放。在植入物和薄膜的制備中，溶劑澆鑄是常用的方法。

熱熔擠出法是一種連續(xù)的低成本工藝，且不需要有機(jī)溶劑。物料通過旋轉(zhuǎn)螺桿將它們傳送到預(yù)熱的筒中之前，添加藥物、增塑劑和成膜聚合物來制備的。聚合物的熔化狀態(tài)，與混合相結(jié)合，使更均勻的微粒分散成為可能，從而提高了藥物的分子分散度，增加了生物利用度。溶劑澆鑄膜在藥物均勻性方面也面臨著挑戰(zhàn)，熱熔擠出法更有優(yōu)勢(shì)。

4.2顆粒微丸。

顆粒微丸可以使用HME制備，其中材料通過熔融泵或擠出機(jī)擠出，然后通過模具泵送，冷卻，并手動(dòng)或借助切粒機(jī)切割。顆粒也可以用來實(shí)現(xiàn)所需的劑量強(qiáng)度，而無需改變配方或過程。這樣制備的顆粒具有出色的流動(dòng)性能。

顆粒藥物輸送系統(tǒng)具有許多優(yōu)點(diǎn)，包括能夠設(shè)計(jì)和構(gòu)建具有很大靈活性的口服藥物輸送系統(tǒng)（懸浮劑、片劑、膠囊、小袋）。顆粒通常與食品添加劑混合以增加口感。HME技術(shù)使顆粒的處理變得簡單，然后可以進(jìn)一步通過顆粒制粒機(jī)進(jìn)行處理。顆粒制粒機(jī)的入口溫度和制粒機(jī)的進(jìn)料速度會(huì)影響最終顆粒的一致性。

4.3制粒。

制粒（Granulation）是一種將顆粒與顆粒聚集在一起的過程，可以改善材料的性質(zhì)，包括可壓性、流動(dòng)性和均勻性，使其更容易進(jìn)行下游處理。由于具備實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、螺桿的自潔能力、簡單的可拓展性、提高的產(chǎn)品一致性和可重現(xiàn)性，雙螺桿制粒（TSG）是連續(xù)制粒一種吸引人的解決方案。在TSG操作中，引入了拉曼和3D高速成像攝像機(jī)、近紅外光譜、空間濾波測(cè)速、光度立體成像以及中心光束反射測(cè)量等分析工具，用于實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)加工過程。

4.4固體植入劑。

"可植入藥物遞送系統(tǒng)"是一種藥物遞送裝置，將其插入系統(tǒng)并以特定速率在一定時(shí)間內(nèi)釋放藥物（藥物）。就在特定部位的增加停留時(shí)間、定向和持續(xù)藥物遞送、最小化毒副作用和防濫用特性而言，這些系統(tǒng)優(yōu)于傳統(tǒng)方法。通過改變擠出速度和輸送帶來控制質(zhì)量擠出速率的能力是獲得一致質(zhì)量植入物的一種可行技術(shù)。

PLGA載體:熱熔擠出長效制劑溶出曲線，溶出介質(zhì)USP pH7.4 。

5.半固體藥物遞送系統(tǒng)。

通過熱熔擠出開發(fā)半固體藥物制劑是一個(gè)較為迅速且一步到位的過程，因?yàn)樗苯訉⒊煞秩诨⒒旌显谝黄稹崛蹟D出技術(shù)用于制備各種半固體產(chǎn)品，如乳霜、軟膏和凝膠。Mendonsa等人使用熱熔擠出技術(shù)開發(fā)了聚乙二醇鹽類凝膠。最終擠出的產(chǎn)品沒有氣泡，因此不需要像傳統(tǒng)方法那樣的冷卻裝置或除氣器。由于螺桿元件在混合中起著重要作用，因此無需額外的刮板或攪拌器。螺桿元件還在顆粒尺寸縮小方面發(fā)揮著重要作用。混合材料的高剪切和分散過程導(dǎo)致了活性成分在熔融混合物中均勻分布，當(dāng)將水相和油相混合在一起時(shí)，不會(huì)出現(xiàn)水相和油相的團(tuán)塊。此外，利用螺桿的不同區(qū)域的作用，可以改變半固體制造操作，以獲得所需的產(chǎn)品質(zhì)量，同時(shí)降低對(duì)熱敏感產(chǎn)品的停留時(shí)間。熱處理可提高劑量穩(wěn)定性，并增強(qiáng)藥物對(duì)經(jīng)皮膜的熱力學(xué)影響。

6.微膠囊技術(shù)。

微膠囊化是一種將藥物物質(zhì)（核心）包封、分散或溶解在包衣物質(zhì)或基質(zhì)內(nèi)的方法。因此，在內(nèi)部藥物劑與外部環(huán)境之間形成了一個(gè)物理屏障。使用制藥熱熔擠出（HME）進(jìn)行藥物微膠囊化有許多好處，包括幾乎不需要或根本不需要溶劑，從而降低了成本。它還可以用于掩蓋不愉快藥物的味道，并保護(hù)敏感藥物。通過封閉藥物，可以輕松將其直接傳遞到特定區(qū)域，防止其在給藥后與之干擾的任何降解或有害pH條件體系發(fā)生相互作用。

7.自乳化藥物輸送系統(tǒng)（SMEDDS）。

SMEDDS（自乳化藥物輸送系統(tǒng)）是一種由油、表面活性劑以及可能的協(xié)溶劑和輔助表面活性劑混合而成的各向同性混合物。SMEDDS通常用于增強(qiáng)水溶性較差的藥物的溶解度。這些材料被引入到料斗中，在螺桿的作用下在機(jī)筒中混合，形成SMEDDS的混合物。當(dāng)這些SMEDDS被引入到類似胃腸道液體的水相中時(shí)，它們會(huì)乳化成o/w乳液，并由于胃腸道的蠕動(dòng)而形成攪拌作用。液態(tài)SMEDDS存在一些缺點(diǎn)，比如需要昂貴的軟明膠，這會(huì)導(dǎo)致膠囊中的油性材料滲出。它還可能容易發(fā)生化學(xué)不穩(wěn)定性，導(dǎo)致藥物成分沉淀。將液態(tài)SMEDDS吸附到合適的固體載體上可以制得自由流動(dòng)的粉末，因此固體SMEDDS是提高生物利用度和穩(wěn)定性、提高滲透性、易于獲得和準(zhǔn)確劑量的良好選擇。

8.納米技術(shù)。

納米醫(yī)藥學(xué)由于其更小的粒徑和更好的溶解特性已經(jīng)在制藥行業(yè)廣泛應(yīng)用。它涉及延長藥物釋放時(shí)間、減少重復(fù)劑量給藥和提高細(xì)胞吸收，從而提高治療的療效。傳統(tǒng)方法通常會(huì)遇到問題，如批次一致性不可靠以及由于涉及多個(gè)步驟而導(dǎo)致的相對(duì)較高的成本。為解決這些困難，研究人員正轉(zhuǎn)向HME技術(shù)，以制備既對(duì)活體組織友好的口服和局部納米系統(tǒng)。傳統(tǒng)的批次法仍然被用來制備基于納米技術(shù)的藥物輸送系統(tǒng)，包括納米晶體、納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（NLC）、納米懸浮液、固體脂質(zhì)納米顆粒（SLN）和納米乳化液。先進(jìn)的熱熔擠出技術(shù)現(xiàn)在正被用于在一個(gè)單一相或與探頭聲波破碎機(jī)/均質(zhì)器（高壓）結(jié)合使用，以進(jìn)一步減小粒子的大小。這項(xiàng)技術(shù)在納米醫(yī)藥制造中已被證明具有益處，因?yàn)樗鼫p少了批次間的不一致性、生產(chǎn)成本和加工時(shí)間。

9.共晶技術(shù)。

通過增加穩(wěn)定性、溶解度和傳遞能力，共晶體被形成以提高藥物生物利用度，而不改變藥物的功能。共晶系統(tǒng)利用了生物分子合成法，其中藥物的藥效和藥代動(dòng)力學(xué)特性被改變，以提高藥物的低水溶性。制藥共晶體由兩個(gè)主要組成部分組成：藥物和共晶劑。由于高剪切和激烈的混合，藥物與共晶劑之間的相互作用在HME過程中得到了加強(qiáng)，導(dǎo)致了共晶體的形成，而無需使用溶劑。非共價(jià)鍵，如H-H鍵、范德瓦爾斯鍵、靜電相互作用和鹵素鍵等被用來在藥物和共晶劑之間進(jìn)行相互作用。

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