導語：CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)自2012年問世起，便受到廣大分子生物學家以及醫(yī)學家們的廣泛關(guān)注。該技術(shù)通過向靶細胞遞送一個包含向?qū)NA（gRNA）及Cas9核酸內(nèi)切酶的復(fù)合體，可以實現(xiàn)在基因組的特定位置敲除致病基因或插入功能性基因，以治療從前被認為無法治愈的疾病，如遺傳病和癌癥等。2020年，CRISPR基因編輯技術(shù)的發(fā)現(xiàn)者Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna因此獲得了年諾貝爾化學獎。在過去的近十年中，科學家們利用CRISPR/Cas9技術(shù)在細胞、小鼠、非人靈長類動物（猴子）中，進行了大量基因編輯實驗。但這一技術(shù)能否安全地應(yīng)用于人體，能否通過重新編輯糾正致病基因，治療遺傳性疾病，還未曾被研究過。

2021年6月17日，The New England Journal of Medicine（NEJM）報道了世界支持體內(nèi)CRISPR基因編輯安全性和效果的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果表明單次靜脈注射CRISPR可精確編輯體內(nèi)的靶細胞，治療基因疾病。此項研究由倫敦大學醫(yī)學部國家淀粉樣變性中心、倫敦圣喬治大學、奧克蘭大學和新西蘭臨床研究等團隊共同完成，并由Intellia Therapeutics和Regeneron聯(lián)合贊助。

轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）是一種危及生命的疾病，其特征是錯誤折疊的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）蛋白主要在神經(jīng)和心臟中進行性積累。NTLA-2001是體內(nèi)基因編輯治療劑，旨在通過降低血清中TTR濃度來治療ATTR淀粉樣變性。NTLA-2001基于成簇規(guī)則間隔的短回文重復(fù)序列和相關(guān)的Cas9核酸內(nèi)切酶（CRISPR-Cas9）系統(tǒng)，通過脂質(zhì)納米顆粒封裝Cas9蛋白的信使RNA和靶向TTR的向?qū)?/span>RNA（圖1）。

圖1 NTLA-2001的作用機制[1]

此項研究公布的中期臨床數(shù)據(jù)涵蓋了在1期臨床試驗中接受治療的6名ATTR患者，其中3名接受劑量為0.1 mg/kg的NTLA-2001的治療，另外3名接受的劑量為0.3 mg/kg。通過檢測病人血清中TTR濃度水平、NTLA-2001體內(nèi)藥理學、NTLA-2001體外評估、評估不良事件和脫靶效應(yīng)得到如下結(jié)果：

接受NTLA-2001治療的第28天，單劑量的NTLA-2001能夠劑量依賴性降低患者血清中的TTR水平。1 mg/kg劑量組TTR水平平均下降52%；0.3 mg/kg劑量組TTR水平平均下降87%，其中一名患者TTR水平下降96%；

圖2 NTLA-2001治療hATTR患者療效評價[1]

2、接受NTLA-2001治療的第28天，NTLA-2001表現(xiàn)出良好的安全性，沒有發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件和肝臟問題。所有不良事件均為輕度不良事件（1級）；

3、治療劑量的NTLA-2001并未產(chǎn)生“脫靶效應(yīng)”。

此項研究資金資助人Intellia總裁John Leonard博士表示：“有史以來體內(nèi)基因編輯臨床數(shù)據(jù)表明，通過單次靜脈輸注CRISPR系統(tǒng)，便可在患者體內(nèi)精準編輯靶細胞，從而治療遺傳疾病。NTLA-2001中期結(jié)果驗證了假設(shè)，其具有在單次給藥的情況下中止和逆轉(zhuǎn)ATTR的潛力。解決將CRISPR/Cas9系統(tǒng)靶向遞送至肝臟的挑戰(zhàn)，也為基于我們的技術(shù)平臺治療其他遺傳疾病打開了大門，我們計劃快速推進和擴展我們的研發(fā)管線。這些數(shù)據(jù)讓我們相信，我們正在真正開啟醫(yī)學的新時代。”

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