對(duì)于哺乳動(dòng)物而言，饑餓與感染等因素嚴(yán)重威脅個(gè)體生存乃至種群延續(xù)。在長期進(jìn)化過程中，那些在饑餓導(dǎo)致的營養(yǎng)匱乏狀態(tài)下仍能維持相對(duì)正常免疫防御功能的個(gè)體將具有顯著的存活優(yōu)勢(shì)。于是在應(yīng)對(duì)饑餓和感染等威脅中，機(jī)體新陳代謝與免疫防御系統(tǒng)之間發(fā)展出多層次多結(jié)點(diǎn)的高度協(xié)同作用。

    近年來許多研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典免疫細(xì)胞如T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞能夠整合多種營養(yǎng)介導(dǎo)的分子信號(hào)來調(diào)控細(xì)胞代謝，進(jìn)而影響免疫功能。腸道上皮細(xì)胞作為腸道免疫防御系統(tǒng)的道防線，在抵抗腸道病原菌感染過程中發(fā)揮了重要作用。在生物體內(nèi)，胃腸道感知營養(yǎng)波動(dòng)，其中位于腸腔側(cè)的單層腸道上皮細(xì)胞尤為關(guān)鍵。與已知的營養(yǎng)信號(hào)調(diào)控經(jīng)典免疫細(xì)胞功能相比，營養(yǎng)信號(hào)如何調(diào)控腸道上皮細(xì)胞免疫功能并保護(hù)機(jī)體抵抗腸道病原菌感染尚不清楚。

    哺乳動(dòng)物腸道上皮細(xì)胞通過營養(yǎng)感知信號(hào)mTOR控制Hes1蛋白翻譯來調(diào)節(jié)腸道α防御素的生物活性，進(jìn)而保護(hù)機(jī)體抵抗腸道病原菌感染這一代謝-免疫調(diào)控環(huán)路，揭示了營養(yǎng)感知信號(hào)與宿主防御功能在腸道上皮細(xì)胞中相互協(xié)調(diào)作用的生物學(xué)意義。

    這一發(fā)現(xiàn)揭示了哺乳動(dòng)物通過營養(yǎng)感知信號(hào)調(diào)控腸道上皮細(xì)胞抗菌防御功能這一現(xiàn)象并進(jìn)一步闡述了其分子機(jī)制。

    研究顯示小鼠持續(xù)饑餓后，腸道各種抗菌肽表達(dá)經(jīng)過了顯著的重新洗牌，matrix metalloproteinase 7 (MMP7)激活的成熟α-defensins經(jīng)過短暫的下降后又恢復(fù)了高度激活的狀態(tài)，而其他抗菌蛋白水平則持續(xù)大量減少。

    這些結(jié)果表明，與營養(yǎng)充足的狀態(tài)相比，營養(yǎng)缺失造成腸道抗菌肽譜的劇烈變化。在營養(yǎng)匱乏狀態(tài)下，持續(xù)活化的α-defensins可以幫助機(jī)體抵抗腸道病原菌的入侵。轉(zhuǎn)錄組學(xué)和翻譯組學(xué)等機(jī)制研究顯示，營養(yǎng)缺失過程中MMP7-α-defensins軸線的回補(bǔ)依賴于腸道上皮細(xì)胞mTOR信號(hào)介導(dǎo)的Hes1蛋白翻譯調(diào)控。

    饑餓狀態(tài)導(dǎo)致Hes1蛋白水平顯著下調(diào)，從而抵消了Hes1對(duì)轉(zhuǎn)錄活化因子Atoh1的轉(zhuǎn)錄抑制,間接導(dǎo)致Mmp7基因表達(dá)上調(diào)以及α-defensins活化狀態(tài)的維持。該研究提示了饑餓狀態(tài)下mTOR-Hes1-Atoh1-Mmp7-α-defensins軸線對(duì)于宿主抵抗腸道病原菌入侵具有至關(guān)重要的作用，并揭示了Hes1作為重要表達(dá)調(diào)控分子參與腸道Metabolism-Translation-Transcription抗菌防御環(huán)路的軸心作用。

    有意思的是，在饑餓狀態(tài)下提供氨基酸等物質(zhì)會(huì)打亂此機(jī)體內(nèi)在防御環(huán)路，反而削弱腸道抗菌免疫功能，提示代謝與免疫之間錯(cuò)綜復(fù)雜的交互作用。

    這研究的意義主要有以下兩方面：1）該研究將哺乳動(dòng)物腸道上皮細(xì)胞的營養(yǎng)感知系統(tǒng)與宿主防御功能聯(lián)系起來，將代謝免疫研究拓展到了腸道上皮細(xì)胞領(lǐng)域；2）該研究暗示了這種營養(yǎng)感知信號(hào)調(diào)控抗菌防御的作用機(jī)制在哺乳動(dòng)物進(jìn)化過程中的生物學(xué)意義，為更好地理解宿主與微生物協(xié)同進(jìn)化提供了線索。