愛因斯坦說，提出問題往往比解決問題更重要！“在醫(yī)學科研中，解決問題的能力僅是邏輯或實驗上的技能高低。然而，提出有價值的新問題，卻需具備創(chuàng)新性的想象力。醫(yī)學科研項目的選題，體現了研究者的科研思維、研究能力及其學術水平。” 百替生物技術顧問郭磊博士說到。根據從事醫(yī)學科研咨詢領域多年積累的經驗，郭博士對此深有感觸，“因而，提出的醫(yī)學科研問題是臨床醫(yī)生開展科研工作的*步，也是zui重要的一步。因此，在醫(yī)學科研如此發(fā)達的今天，相信許多從事醫(yī)學科研的研究人員、臨床醫(yī)生或是醫(yī)學生都會把如何提高科研項目的創(chuàng)新性作為首要目標。

如何提高醫(yī)學科研項目的創(chuàng)新性？

如果我們對各類醫(yī)學科研的選題方法進行深入的分析，我們不難發(fā)現，完成創(chuàng)新性高的醫(yī)學科研選題其實并不困難和神秘。醫(yī)學科研中的創(chuàng)新課題，其實是遵循一定規(guī)律的。綜合起來，醫(yī)學科研創(chuàng)新有六大基本方法，即醫(yī)學科研創(chuàng)新的“六脈神劍”。

① 換物法

在已有醫(yī)學科研發(fā)現的基礎上，換用不同的分子、細胞、組織或動物模型，或者換用不同的研究路線如新的技術方法或科研工具等。如，某醫(yī)學科研進展是基于上皮組織的，我們則可提出科研問題；將上皮組織替換成神經組織，看看能不能獲得類似的效果。

例如：

Hanna等的研究發(fā)現，采用基因敲入技術對人類鐮狀血紅蛋白基因進行糾正后，將體外培養(yǎng)的自體iPS細胞誘導為造血干細胞，移植后可治療鐮刀狀細胞性貧血。此發(fā)現于2007年發(fā)表在Science雜志上后，就有很多類似的“換物法”研究，包括Tsang博士等就提出能否將類似的技術應用到視網膜細胞上。年齡相關性黃斑變性病人因視網膜中的細胞退化而導致*視力喪失。他的研究發(fā)現，通過上述類似方法制成的特殊多能性干細胞，可幫助小鼠模型獲得新的視覺神經元，并恢復視力。結果于2012年發(fā)表在 Molecular Medicine上。

② 換人法

在已有醫(yī)學科研發(fā)現的基礎上，通過對研究成果zui終應用對象--人種的替換，以期在新人種中獲得新發(fā)現，應用新成果的創(chuàng)新方法。我們常常可將研究對象從白種人（Caucasian）換到黃種人（Mengolian）或漢族（Hans） ，進行分子流行病調查、遺傳表型和性狀相互關系等方面的研究。

例如：

每個人身上都有HLA（人類白細胞組織相容性抗原）等位基因，除同卵雙生子外，兩個個體間HLA全相合的概率極低，而且終身不變，可以作為遺傳性標記。美國開展對人類HLA等位基因的系統(tǒng)檢測研究工作，獲得了大量的原創(chuàng)發(fā)現。但他們的研究對象主要限于白種人和黑種人。國內一研究組就利用“換人法”，針對黃種人開展此項研究，新發(fā)現了12例新HLA等位基因。骨髓造血干細胞移植可以挽救白血病病人的生命，而準確的HLA配型是造血干細胞移植的關鍵。基因庫黃種人資料相對匱乏，因此此項研究使得黃種人的基因配型研究又向前邁進了一步。

③ 篩除法

從大規(guī)模的分子集合如基因組中，利用分子間的特異反應，設計實驗篩選出目標分子、細胞或個體的創(chuàng)新方法。這種方法又稱大規(guī)模篩選法，分子間的特異反應包括但不限于利用分子親和原理在小分子化合物庫的蛋白質靶向腫瘤新藥篩選；利用DNA芯片、全基因組測序或外顯子組測序進行疾病發(fā)病基因的篩選；利用酵母雙雜交技術、噬菌體展示技術進行疾病相關蛋白質互作分子的篩選等。

例如：

Nature報道的一項研究，對食管鱗癌患者樣本進行了全基因組測序、全外顯子組測序和比較基因組雜交芯片分析，篩選和發(fā)現8個與食管鱗癌發(fā)生相關的重要基因突變，其中一個是發(fā)現的腫瘤相關基因；通過這種大規(guī)模的篩查方法，該研究同時發(fā)現重要組蛋白調節(jié)基因MLL2、 ASH1L等基因在食管鱗癌中呈現頻繁的非沉默突變。

這是一個很好的利用“篩除法”獲得原創(chuàng)發(fā)現的例子。世界上許多重要的醫(yī)學科研發(fā)現，都是采用這一創(chuàng)新思維方法獲得的。20世紀zui重要的醫(yī)學發(fā)現-青霉素的發(fā)現，本質上也是“篩除法”的發(fā)現。只不過弗萊明的篩除是在無意間進行的。 

④ 加合法

把兩個或兩個以上的表面上無直接的新技術方法或新科學發(fā)現聯合起來，加合到某個疾病的研究中，以完成醫(yī)學科研創(chuàng)新的方法。

例如：

Cancer Cell雜志上的一項研究，將蛋白質晶體結構解析，多肽抑制等不同層面的新技術進行加合，應用于胃癌中新的抑癌基因YAP通路研究，取得了重要的科學發(fā)現。Hippo信號通路是zui近新的熱點癌變通路。原癌蛋白質YAP是此信號通路zui下游的效應分子。大量臨床分析發(fā)現，YAP在多種惡性腫瘤中的表達量上調明顯，可誘導癌細胞生長。研究人員在蛋白質晶體三維結構解析的基礎上，“瞄準”YAP設計了一個多肽類抑制劑，模擬天然拮抗劑蛋白VGLL4的功能，進行治療性干預。在此研究中，研究者還整合利用了多個動物模型，用以驗證這一多肽類抑制劑在動物整體水平抑制腫瘤生長的有效性。

⑤ 錯位法

將針對一種疾病的科學發(fā)現或治療方法等“錯位”到另一疾病上來，也會有讓人有“目眩”的創(chuàng)新感。

例如：

發(fā)表在Nature的一項研究，就提出了二甲雙胍抑制癌變的分子機制研究。一些回顧性研究表明，廣泛應用的糖尿病雙胍類藥物可以使某些癌癥患者受益。盡管存在這一有趣的關聯，人們一直以來卻并不清楚二甲雙胍是如何發(fā)揮它的抗癌效應的。雙胍類抗癌的分子機制到底是怎樣的呢？通過這種“錯位”的創(chuàng)新思維，Whitehead研究所的一個課題組，發(fā)現了一條使得癌細胞能夠在低葡萄糖環(huán)境中存活的重要線粒體信號通路，而且驗證了雙胍類藥物可通過影響線粒體對癌細胞發(fā)揮直接的細胞毒性效應。

⑥ 反位法

構思和提出與傳統(tǒng)觀點或科學常識相反的科學假設，并設計實驗加以驗證和論述的科學創(chuàng)新方法。

例如：

通常認為維生素E和其他抗氧化劑可以防止體內某些活性化合物破壞DNA。由于DNA損傷與癌癥有關，因此減少DNA損傷可能會阻止或延緩疾病的發(fā)生。一項研究卻“反其道而行”，提出了一般人飲食中已有過量VE，沒有必要再額外補充VE，而過量服用VE反而增加癌癥發(fā)病的科學假設。研究中研究人員向小鼠喂食過量維生素E。與沒有接受治療的小鼠相比，服用抗氧化劑小鼠的腫瘤生長速度是前者的3倍。同時，后者死于癌癥的速度也是沒有接受治療小鼠的2倍。

研究人員還發(fā)現，在兩種小鼠模型和人類細胞中，抗氧化劑似乎能夠通過減少DNA損傷的數量從而保護癌細胞；相反，p53的表達則出現了減少--p53通常被認為能夠抑制腫瘤生長。這項研究發(fā)表后引起廣泛的報道和關注。

總結

換物法、換人法、篩除法、加合法、錯位法和反位法，這就是醫(yī)學科研創(chuàng)新的“六脈神劍”。

這六個招式又可分為“小創(chuàng)新”與“大創(chuàng)新”兩類。“小創(chuàng)新”難度小，包括換物法和換人法，屬于跟蹤性的科學研究。“大創(chuàng)新”難度大，包括篩除法、加合法、反位法和錯位法，特點是原創(chuàng)性強。

展望

“一個好的醫(yī)學科研課題的設計并不僅僅使用其中的一兩個招式，而將多個招式加以綜合運用，這樣才能達到*的創(chuàng)新效果。醫(yī)學科研的范疇不外乎探討人類疾病的發(fā)生原因、機制、發(fā)展規(guī)律、影響因素、診斷、治療和預防。”郭磊博士補充說，“科研選題時，要盡量細化和聚焦自己的研究方向。只要我們把握好自己的科研方向，再運用創(chuàng)新的“六脈神劍”，實現醫(yī)學科研的創(chuàng)新性突破就是指日可待的事。”