與衰老伴隨出現的，是造血干細胞功能的退化。造血干細胞具有再生造血系統的功能。由于干細胞老化所引起的細胞應激有可能是導致這一功能退化的原因之一。

組織更新是機體依賴于持久的、具有自我更新能力的干細胞所進行的一項基礎生理過程。但是，在機體衰老過程中，干細胞的功能也會隨之退化。造血干細胞（HSC）可以維持全部血細胞譜系，它與其它長壽命干細胞一樣，容易在老化過程中積累DNA損傷。對HSC來說，這些損傷會降低其再生血細胞的能力，并增加患白血病等疾病的風險。然而，到目前為止，我們還不清楚到底是什么原因造成了這些損傷，這些損傷又是如何引起了HSC的功能退化。Flach等人的研究結果發現，損傷主要是由于細胞應激所引起的，而細胞應激又是因為低效的DNA復制導致。由此，他們將目光集中在了可能存在的分子缺陷上。

當細胞無法修復遺傳錯誤時，就會出現DNA損傷，這經常會在細胞增殖過程中DNA復制時出現。對小鼠和人而言，當DNA修復出現缺陷時，就會出現衰老加快的情況，這一事實也支持了DNA損傷是造成干細胞功能退化的主要原因之一的理論。但對于HSC中DNA損傷發生的原因，一直以來都存在激烈的爭論，因為有多種因素都可能與之相關：*，內在因素，例如細胞本身出現的問題，如失去細胞極性；第二，外在因素，例如蛋白質分泌，或者HSC周圍的細胞類型的改變，都會影響衰老HSC所處的環境。

Flach等人為了研究衰老HSC中DNA損傷的原因和影響，將分離自年輕和年老小鼠骨髓的HSC進行比對。與年輕細胞相比，衰老的HSC顯示出功能上的退化，以及DNA損傷的信號，研究者是通過對γH2AX蛋白進行檢測而獲知的。當與DNA復制缺陷（被稱作DNA復制應激）相關的蛋白質增加時，γH2AX就會相伴出現。這些蛋白質通過ATR酶促進信號產生，從而對很多細胞功能進行修飾。

研究者進一步對這一意料之外的結果進行跟進研究，他們發現ATR信號在衰老HSC中會被活化，再次證明它們會在DNA復制應激狀況下出現。細胞還會在進入以及S期進程中出現延遲，S期是細胞循環過程里基因組復制的階段。此外，在衰老HSC中，DNA復制經常出現停滯，53BP1結構數目提高，該結構是細胞核內染色體斷裂的標記。

為了探究哪些分子缺陷會導致衰老的HSC中出現的復制應激增強現象，Flach等人對年輕和衰老HSC中的基因表達譜進行了比對。編碼MCM4和MCM6（MCM蛋白復合體的兩個組成部分，該復合體對DNA正確復制非常重要）的基因在衰老HSC中的表達比年輕細胞中要低。

研究者發現，通過實驗敲除年輕HSC中的MCM4和MCM6編碼基因，會損害細胞功能。與衰老HSC一樣，這樣構建的缺陷細胞在被移植到小鼠中后，再生造血系統的能力很差，說明了MCM4和MCM6與復制應激相關，因此在缺乏時，會引起細胞功能退化。與此相一致的是，年輕HSC在受到化學物質損傷時，出現復制應激后，也會引起功能退化。

zui后，Flach等人還研究了γH2AX為何會在已經停止增殖的HSCs中出現，已不再增殖的HSC也就不會經歷復制應激了。他們在rDNA基因中發現了長期存在的損傷信號，rDNA基因包括很多編碼參與組裝核糖體（細胞內具有根據信使RNA合成蛋白質功能的細胞器）的組件的基因。這一點也很容易說得通，因為rDNA復制很困難，因此容易出現復制應激。研究結果表明，長期存在的細胞損傷與rDNA基因的低表達相關。由此，細胞生成的核糖體不足，從而無法產生足夠量的蛋白質來維持細胞功能——這一狀態被稱作核糖體源性應激（ribosomal biogenesis stress）。

綜上所述，Flach等人的研究表明，衰老HSC會經歷復制應激以及核糖體源性應激。前者可能會誘發后者，而且很明確的是，復制應激至少是部分地導致了衰老HSC再生造血系統功能的衰退（圖1）。這一結果對醫學領域具有廣泛的意義，同時也提出了許多疑問。例如，復制應激是否會導致其它組織內衰老干細胞的功能退化呢？這一研究中的機制是否同樣適用于人HSC呢？

圖1. 衰老細胞中的復制應激。a，在年輕造血干細胞（HSC）中，MCM蛋白復合體促進DNA復制，由此生成DNA新鏈。在另一個進程中，在基因轉錄過程中，mRNA會移動到核糖體，在那里生成蛋白質。這一過程使得HSC可以進行自我更新，并生成全血細胞系。b，Flach等報道了他們的研究結果：衰老HSC內的MCM4和MCM6兩種蛋白質水平下降，從而阻止了MCM復合體的正常工作，從而誘發DNA復制應激。與復制應激相關的DNA損傷在衰老HSC中無法被正常修復，進而導致編碼核糖體組件的基因的異常，核糖體組裝過程受損，以及蛋白質勝成量下降。所有這些HSC面臨的應激狀態zui終使其生成血細胞系的功能退化。

由于復制應激是許多腫瘤的發病原因，有理由猜測HSC中的應激會導致基因突變的逐步累積，而這將導致血液系統與年齡相關的癌癥。接下來，可以對核糖體源性應激如何致使HSC發生功能退化進行研究，另外，p53腫瘤抑制蛋白是否也參與其中，該蛋白是復制機核糖體應激的感應器。

還有一個問題：如果能夠恢復MCM4和MCM6的正常水平，是否可以避免衰老HSC中出現的復制應激甚至功能衰退？如果答案是肯定的，那么，闡明MCM基因為何會隨著年齡的增加被抑制表達，應該是下一步研究的起點。在此基礎上，我們可以建立推遲、預防甚至逆轉由衰老所引起的血液系統再生功能的方法。