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基因編輯技術能否有助于將細胞療法用于治療實體瘤？珀金埃爾默旗下Horizon Discovery的喬納森·弗蘭普頓 (Jonathan Frampton) 在給Laboratory News的一篇撰文中，介紹了如何利用堿基編輯技術來降低當前昂貴的治療成本，使其成為治療癌癥的主流方法。
開發同種異體細胞療法還需解決一些挑戰，包括如何避免破壞患者的免疫系統。
目前有兩種有效的細胞療法能治療“液體腫瘤”（白血病和淋巴瘤）。諾華研發的Kymriah和吉利德科學研發的Yescarta兩種藥物使用的細胞均屬于嵌合抗原受體(CAR) T細胞——兩者最初均表現出高反應率，這種高反應率會在部分患者中形成持久的臨床反應。雖然這些療法的前期效果良好，但如何讓下一代細胞療法能夠有效治療實體瘤，仍面臨不少問題。
2019年，美國新增約176,000名液體腫瘤患者，而實體瘤新增患者約為160萬（幾乎增長10倍）。此外，由于Kymriah和Yescarta 均屬于自體療法（使用患者體內的細胞用于藥物生產），這種個體的治療成本很高，分別為475,000美元（Kymriah）和373,000美元（Yescarta），這遠遠超出了大眾可以承受的醫療預算范圍。相比之下，如使用一般抗癌藥物，患者每月的花費約為10,000 美元。這種情況下，需要作出哪些改變，才能讓細胞療法成為治療癌癥的主要方法呢？
盡管細胞療法是一種復雜的癌癥治療形式，但它可以直接靶向液體腫瘤。細胞療法可以通過血液進入白血病和淋巴瘤細胞，從而不需要靶向特定的組織或器官，也無需在雜亂無章的毛細血管網絡中進行導航以及長時間駐留在免疫抑制和缺氧的實體瘤微環境中。人們普遍認為，需要進一步完善細胞療法才能應對和克服這些挑戰，從而提高患者的生存率。
要增加存活率、增殖率和持久性，需要精確調節治療細胞，這可能涉及對多個基因進行編輯。雖然普遍使用的基因編輯器CRISPR-Cas 在改變單個遺傳信息時具有很強的穩健性，但這一過程會使得DNA雙鏈產生斷裂 (DSB) ，導致細胞出現脫靶染色體易位。借助單編輯或雙編輯技術，在正確的指引和謹慎使用下，就很少會出現遺傳信息的改變；不過，如需要編輯多個基因，產生染色體易位和其他遺傳畸變的風險就會增加，這種風險可能會引起致癌細胞的產生，對于患者來說這無疑是一種潛在的災難。在需要對一個或兩個基因進行編輯，如果可以精確地識別出用于患者治療的已編輯過細胞，就可避免易位現象。然而，當需要編輯的細胞較多時，很難精確識別已編輯細胞，進而導致致癌易位風險的增加。
堿基編輯作為基因編輯領域一項相對較新的技術，正在受到人們的關注。堿基編輯器可以在不使用核酸酶來導入DNA 雙鏈斷裂的情況下，持續高效地在原代細胞中進行基因編輯。利用堿基編輯在DNA中形成一個缺口（或單鏈斷裂）并借助脫氨酶改變特定的堿基對，這樣就可以通過在早期編碼外顯子中引入終止密碼子來實現高效的基因敲除。未來幾年，堿基編輯會對細胞療法的發展產生更明顯的影響，尤其是對同種異體細胞、非自體細胞治療的發展的影響。
借助同種異體細胞療法，可以將健康供體轉換為通用型治療細胞，可以大規模生產治療細胞并集中儲存，在治療需要時可以隨時獲取。但要開發同種異體細胞療法會面臨一些挑戰，包括如何才能避免破壞患者的免疫系統。為了克服這個問題，就必須改造現行的同種異體細胞療法，使其具有隱身模式，在這種模式下，患者的免疫系統將它視為“自我”的一部分。要開發出這樣的細胞，需要修改多個基因，而且這些基因很可能會被敲除。堿基編輯器將在編輯多個基因方面發揮關鍵作用，這樣能夠在不使用免疫抑制藥物的情況下，延長同種異體治療細胞在患者體內的存活時間。
同種異體細胞療法的供應鏈簡單、易大規模生產，成本上比自體細胞療法更低。相關醫療經濟研究結果表明，如果能夠實現規模經濟，同種異體細胞療法的費用可以降到每劑7500美元，毫無疑問這將有助于進一步推廣細胞療法，使其成為主流療法。
持久臨床反應的高效細胞療法是另一個可以實現的目標。它需要將免疫細胞的療法在治療液體腫瘤中的成功經驗轉應用于治療實體瘤，它需要修改免疫細胞，使其能夠適應更為復雜的實體瘤微環境，同時降低此類療法的成本。這兩個目標都可以通過應用高效的基因編輯技術開發同種異體細胞療法來實現。目前人們正利用CRISPR-Cas進行細胞開發，隨著安全性不斷提高，未來的同種異體細胞療法利用堿基編輯器來改變基因信息，將為真正的細胞療法治療腫瘤帶來雨霖。
作者: Jonathan Frampton，珀金埃爾默旗下Horizon Discovery業務發展合伙人（Corporate Development Partner）
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