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腫瘤異質性及轉移性

人類大多數腫瘤是異質性的，由具有不同性質的細胞克隆組成，呈現出不同的特點。高度異質性腫瘤具有較差的臨床療效，但其潛在機制仍不清楚。腫瘤的轉移性是大多數癌癥患者死亡的原因。因此，了解轉移進程的驅動因子是改善臨床結果的關鍵。

癌癥基因組測序研究已經確定了原發性和轉移性腫瘤之間具有極小的遺傳差異，并顯示原位腫瘤和遠處轉移病灶具有顯著的亞克隆異質性。近的一些研究表明：微觀環境變化是腫瘤轉移傳播和生長的主要媒介，從而突出了在腫瘤進展中的非細胞自發因子的作用。

本期IVIS視角小編帶您探究一下Nature近發表的論文：《亞克隆合作通過修飾局部和全身的免疫微觀環境驅動腫瘤轉移》

本文揭示了表達IL11和FIGF (VEGFD)的乳腺癌細胞的小亞克隆協同作用促進轉移進展并產生了驅動性和中性亞克隆組成的多克隆轉移。單克隆、多克隆原發灶和轉移灶的上皮細胞及基質細胞表達譜分析顯示了這種協同作用是間接的，是通過局部和系統微環境介導的。作者確定中性粒細胞為主的白細胞群受表達IL11小亞克隆的調節，敲除中性粒細胞的表達，可以阻止腫瘤轉移的生長。來自原發性腫瘤、血液和肺的CD45陽性細胞群的單細胞RNA-seq顯示IL11作用于骨髓間充質基質細胞，可誘導產生致瘤性和轉移性中性粒細胞前體。本文結合IVIS活體成像系統研究發現了非細胞自發因子和小亞克隆在腫瘤轉移中起著關鍵作用。

探究驅動轉移的亞克隆協同作用分子機制

本文用人類乳腺癌細胞系(MDAMB-468)的腫瘤（來源于異質性腫瘤異種移植模型），研究亞克隆在腫瘤表型之間的相互作用。作者之前已經證實一個小的亞克隆通過非細胞自主的相互作用可以驅動腫瘤生長。本文測試了18個亞克隆，每一種表達一種與轉移和血管再生有關的分泌蛋白。并發現具有全部18個亞克隆的多克隆腫瘤生長快（上圖a）。相反只有白細胞介素11 (IL11) 和趨化因子 (C-C motif) 配體5在單克隆腫瘤能夠促進腫瘤生長。我們還確定了表達IL11和低聚果糖誘導生長因子（FIGF也被稱為VEGFD）的亞克隆兩者的混合物在很大程度上能夠復制腫瘤這種生長特點。

克隆之間合作導致多克隆轉移

Nature Cell Biology :Published: 01 July 2019

https://www.nature.com/articles/s41556-019-0346-x

IL11缺失的多克隆腫瘤阻止了腫瘤的生長，揭示了IL11和FIGF因子在腫瘤生長中的協同作用。此外，多克隆腫瘤和僅包括IL11和FIGF亞克隆的腫瘤具有高度的轉移性（上圖b）。

本文首先驗證含有IL11+和FIGF+驅動因子的原發性轉移瘤MDA-MB-468的克隆能力，像中性子亞克隆。單克隆或綠色熒光蛋白 (GFP)的多克隆混合物熒光素酶表達親本細胞，紅色熒光蛋白 (RFP)植入v5標記的IL11+細胞、RFP+FIGF+細胞植入到免疫缺陷NOG小鼠的乳腺脂肪墊。我們每周用卡尺測量原發腫瘤的生長情況并通過每周生物發光觀察轉移病灶成像。多克隆腫瘤（含5% IL11+、5%的FIGF+RFP+細胞和90%的GFP+親本細胞）生長較快，轉移性更強與單克隆和親本腫瘤相比（如下圖a）。

中性粒細胞的系統性表達降低抑制了由IL11+和FIGF+亞克隆驅動的多克隆腫瘤的轉移擴散(或生長)，因此，中性粒細胞的表型和功能特點取決于宿主環境。

CD45+細胞群的單細胞分析

鑒于作者之前的結果表明，中性粒細胞促進腫瘤轉移。作者比較了DOX+或DOX-誘導小鼠血液和肺中性粒細胞單細胞轉錄組特點。IL11和FIGF誘導上調了幾個信號通路如：TGFβ和JAK-STAT信號通路，它們與中性粒細胞的免疫系統中腫瘤預生成和預轉移有關，這些特征來自肺部，而不是來自血液。盡管中性粒細胞在肺部有變化，作者通過single-cell RNA-seq沒有檢測到IL11或GIGF受體的表達。然而，IL11RA的細胞轉錄本在單獨的細胞組中明顯存在，這些細胞不能歸為中性粒細胞或其他白細胞亞群。

這些IL11RA陽性細胞表達編碼GP130和SATA3的IL6ST基因，GP130是IL11信號通路中所必需的共同受體。STAT3是LI11下游的作用因子。基于細胞群中基因表達情況，其中還包括細胞外基質和發育相關蛋白，作者將該群體標記為和IL11反應的間充質基質細胞 (MStrCs)。雖然這個群體沒有表達典型的間充質干細胞 (MSC)標記物，但其表現了普遍存在于干細胞相關基因的顯著特征，這表明它可能是一種未特征化的間充質干細胞前體。之前的研究已經描述過間充質干細胞與白細胞之間的相互作用由多種細胞因子和趨化因子調節的。

在本文的研究中，作者著重于研究兩個分泌因子，選擇的基礎是基于作者之前的數據，它是由較小的亞克隆表達的且協同作用促進轉移。IL11屬于IL6家族的細胞因子，并在多種癌癥的耐藥性進展中起著重要的作用，包括前列腺癌和結腸癌。在乳腺癌中，IL11被認為和治療的耐藥性和骨轉移相關，以及作為不良預后的標志物。FIGF是VEGFR2和VEGFR3的配體，可以刺激血管生成和淋巴管生成。

本文發現白細胞可能不是IL11直接作用的細胞靶點，但可通過間充質基質細胞分泌因子（MStrCs）間接影響IL11。有趣的是，這些基質細胞也表達PLXDC2和ANTXR1，這在腫瘤相關的內皮細胞中是高表達的。因此，這些IL11RA陽性的間充質基質細胞可能是產生多種細胞類型的祖細胞。對中性粒細胞亞型的進一步認識和開發導致腫瘤轉移的中性粒細胞靶向工具結合抗腫瘤細胞靶點的藥物，有可能被用于預防乳腺癌轉移研究。

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