問：Aline，當(dāng)人們想到免疫療法時，會想到癌癥，但實際上，免疫療法的應(yīng)用要廣泛得多。除了癌癥，您認(rèn)為它在哪個領(lǐng)域最有潛力？

答：在癌癥應(yīng)用中，我們利用免疫療法來調(diào)動患者自身的免疫細(xì)胞去攻擊癌細(xì)胞，起初，即一個世紀(jì)以前，癌癥免疫療法面臨懷疑，而如今已有不止一種“癌癥疫苗”獲批臨床使用，由此可見，這是一項驚人的成就。

盡管如此，但大多數(shù)獲批的免疫療法都試圖反其道而行之，即阻礙患者的細(xì)胞遭受攻擊。某些情況下，免疫細(xì)胞會攻擊它們不該攻擊的對象。在這方面，免疫療法最常見的應(yīng)用是減緩多發(fā)性硬化癥和I型糖尿病等自身免疫疾病的病程發(fā)展。

還有一些情況下，免疫細(xì)胞會反應(yīng)過度。例如，我們使用抗炎癥藥物和免疫抑制劑來緩解和抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴，因為細(xì)胞因子風(fēng)暴是導(dǎo)致新冠肺炎等感染以及脊髓損傷等創(chuàng)傷的諸多嚴(yán)重并發(fā)癥的原因。

有時，我們想欺騙免疫細(xì)胞，使其忽略或最好是接受某種有益的療法——例如，最常見的是，使用免疫抑制劑來促進細(xì)胞和器官移植。此外，還需要提到的是，人體對一些長期治療藥物的耐藥性也可能存在免疫成分，許多研究試圖對這些藥物加以設(shè)計，使其躲過免疫細(xì)胞的偵測。

問：盡管免疫療法已存在了一個多世紀(jì)，但在過去的幾年，該療法經(jīng)歷了巨大的發(fā)展。您能否列舉其中一些里程碑事件？

答：如果將綠茶等具有天然抗炎和免疫細(xì)胞修飾特性的草藥療法考慮在內(nèi)，可以說免疫療法已存在數(shù)千年了。19世紀(jì)初開始，我們在分離和鑒定這些草藥的活性成分方面取得實質(zhì)性進展，從而研發(fā)出第一代現(xiàn)代免疫調(diào)節(jié)藥物。不久之后，現(xiàn)代制藥公司開始出現(xiàn)，它們開發(fā)了多種以化學(xué)方式修飾天然化合物的方法，用以提高這些化合物的效力并減少其副作用，其中最值得一提的是1897年的阿司匹林。此外，大約在同一時期（1891年），還首次出現(xiàn)了一種使用滅活細(xì)菌來刺激免疫細(xì)胞攻擊腫瘤的癌癥疫苗。之后出現(xiàn)的一系列藥物和療法在作用模式上更具特異性，但必須提到的是，下一個重大里程碑是20世紀(jì)60年代開發(fā)出的用于減緩移植排斥反應(yīng)的免疫抑制藥物。隨后幾年，發(fā)現(xiàn)其中許多藥物對自身免疫性疾病患者也是有效的。為此，美國食品藥品管理局（FDA）于1986年批準(zhǔn)首個單克隆抗體藥物Orthoclone OKT3上市。此外，盡管細(xì)胞療法很早即獲得嘗試，并在許多疾病的臨床前模型中取得成功，但直至近期才被批準(zhǔn)用于臨床應(yīng)用。例如，十多年前，Sipuleucel-T獲批用于對患者自身的免疫細(xì)胞進行修飾，以攻擊癌細(xì)胞。此外，同樣具有里程碑意義的是，2017年，首次出現(xiàn)的兩種工程免疫細(xì)胞（CAR-T）療法獲得癌癥治療應(yīng)用批準(zhǔn)。

問：影像學(xué)在免疫治療中的作用有哪些？

答：在臨床上，影像學(xué)在免疫治療中的應(yīng)用主要包括檢查疾病是否惡化，例如，檢查多發(fā)性硬化患者是否出現(xiàn)新的病變，或者癌癥患者是否發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移。這是因為，現(xiàn)有的成像方法對導(dǎo)致這些疾病的分子和細(xì)胞極不敏感。某些情況下，我們需要使用金屬試劑對免疫細(xì)胞進行“標(biāo)記”，以追蹤這些細(xì)胞。通過這種方法，我們可發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞如何在全身移動，如何獲得相應(yīng)線索以獲知是否需要進行攻擊。盡管如此，我們并不能通過這種方法來發(fā)現(xiàn)這些線索是什么，以及免疫細(xì)胞如何根據(jù)這些線索作出反應(yīng)（或作出哪些反應(yīng)）。

目前，我們可使用靶向成像探頭，通過更具特異性的標(biāo)志物來監(jiān)測免疫細(xì)胞的反應(yīng)。這些探頭已用于監(jiān)測與炎癥和免疫細(xì)胞激活/失活相關(guān)的生物學(xué)過程，例如，從葡萄糖代謝，到外周型苯二氮卓受體表達——相應(yīng)探頭FDG（氟脫氧葡萄糖）和TSPO（易位蛋白）可以說是目前臨床試驗中用于監(jiān)測癌癥免疫治療和炎癥疾病進展的最受歡迎的分子成像生物標(biāo)志物。

問：影像學(xué)在免疫治療研究中又有哪些作用呢？

答：對于臨床前研究，我們開發(fā)了多項成像技術(shù)來監(jiān)測治療過程本身——無論是小分子藥物治療還是細(xì)胞治療。我們使用這些技術(shù)來了解藥物走向是否是我們希望的方向，即針對患病組織或免疫細(xì)胞，而非針對其他可能發(fā)生副作用的器官和組織。我們還成功地證明了，與候選療法靶向相同分子的成像探頭可成為預(yù)測這些療法是否有益并衡量其治療效果的有力工具。其中大部分新進展圍繞于正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)，這是一種用于檢測相應(yīng)探頭或療法相關(guān)輻射的成像技術(shù)。然而，還有越來越多的探頭正在開發(fā)中或者被轉(zhuǎn)用于核磁共振成像技術(shù)，這將有助于我們極大地擴展這些成像生物標(biāo)志物未來在患者群體的可及性。

問：您的研究對象不僅包括免疫療法，還包括生物標(biāo)志物。在此背景下，兩者為何如此重要？

答：我對成像生物標(biāo)志物的探索源于我在開發(fā)療法方面的研究。在研究生學(xué)習(xí)期間，我努力尋找特定的成像生物標(biāo)志物，以便根據(jù)這些生物標(biāo)志物，評估我所開發(fā)的免疫療法在患者身上如何發(fā)揮作用/發(fā)揮多大的作用。在臨床前研究中，有許多工具可幫助科學(xué)家更好地了解疾病及其治療方法，但這些工具并不能用于患者。這一局限導(dǎo)致我們無法快速完成候選療法的轉(zhuǎn)化以及從多個獲批療法中進行選擇。如果有足夠的時間，我們就能夠確認(rèn)某種療法是否對患者有效。然而，對于那些能夠從免疫治療中獲益的癌癥患者、自身免疫性疾病患者或移植患者來說，時間非常緊迫。在我們目前所需的決策時間內(nèi)，他們的生活質(zhì)量可能會發(fā)生巨大變化，到那時，他們可能沒有條件去接受本應(yīng)有效的替代或組合治療。除此之外，我們很難查明特定療法不起作用的原因。我相信，成像技術(shù)所提供的信息將幫助我們簡化醫(yī)療決策、找到將讓患者獲益的療法，并更快地確定特定療法是否無效。

受訪人簡介：

Aline Thomas博士目前是約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院（馬里蘭州巴爾的摩）放射科的助理教授。在此之前，她在麻省理工學(xué)院（馬薩諸塞州劍橋）獲得生物和化學(xué)工程兩個學(xué)士學(xué)位，并在西北大學(xué)（伊利諾伊州埃文斯頓）獲得生物醫(yī)學(xué)工程專業(yè)（主修聚合物基生物材料）博士學(xué)位。此外，她還在佐治亞理工學(xué)院（佐治亞州亞特蘭大）接受了免疫工程博士后培訓(xùn)，并在約翰·霍普金斯大學(xué)接受了分子MRI博士后培訓(xùn)。她的研究項目結(jié)合采用生物材料、計算方法和分子成像技術(shù)來開發(fā)新的免疫療法以及用于評估這些免疫療法的可轉(zhuǎn)化成像生物標(biāo)志物。