作者：Todd Sasser，布魯克Biospin美國應用主管、高級NMI應用專家

利用正電子發射斷層掃描（PET），可獲得使用放射性示蹤劑的三維（3D）功能成像，顯示出動物和人體模型內生物分子活動的空間分布。為患者提供更個性化的癌癥治療的需求，正推動著臨床前PET腫瘤研究的發展。眾多的腫瘤類型及其對不同治療手段的反應不一，使得對有效治療癌癥方法的探求變得極具挑戰。

PET等非侵入性體內成像技術實現了癌癥相關過程的實時可視化，研究人員因此能更好地了解腫瘤演進的過程。通過與磁共振成像（MRI）和計算機斷層掃描（CT）等其它成像方式組合，在同一個實驗中可以得到結構和功能成像。

整合功能和解剖學信息

PET/CT、PET/MR和PET/SPECT/CT等多模系統，能夠提供放射性示蹤劑、骨和軟組織的定量三維斷層圖像，進一步深化對癌癥生物學和治療的認識。由于PET/CT簡單易用、吞吐能力高、在骨、肺應用中的分辨率高，因而成為腫瘤研究中很有價值的工具。自20世紀90年代中期以來，已被廣泛用于癌癥治療學和腫瘤生物學研究，以及示蹤劑的開發。

雖然PET/MR在臨床前成像中的應用尚欠成熟，但由于其無電離輻射成像能力及其多參數成像的潛力，在腫瘤學中贏得了日益廣泛的應用。另一項主要優勢是其出色的解剖軟組織對比度，在檢測腫瘤邊緣、評估示蹤劑在腫瘤個體中的分布具有非同凡響的能力。

腫瘤生物學分析

臨床前體內成像法有助于擴展對腫瘤形態、演進和生物標志物表達的認識。通過對靜脈注射的放射性示蹤劑（一種放射性同位素，最常見的為氟-18，即¹⁸F，附著到以特定分子或代謝途徑為目標的分子探針上）進行成像，PET可提供有關受體、能量代謝和其它腫瘤生物標志物表達的信息，并監測腫瘤細胞對它的吸收。腫瘤細胞的一項關鍵特征是代謝率高，¹⁸F-氟脫氧葡萄糖（¹⁸F-FDG）常被用作放射性標記的葡萄糖類似物示蹤劑來分析腫瘤中的葡萄糖攝取、跟蹤其演進并監測其攻擊性。

 “常規”PET示蹤劑，如¹⁸F-FDG或¹⁸F-氟胸苷（FLT），被認為是腫瘤監測，包括變異的代謝和缺氧、增殖和轉移在內的黃金標準和普適生物標志物。更具特異性的PET試劑能夠針對某種分子或基因產物的表達，并有望幫助研究人員更好地理解和評估腫瘤生物學和治療反應。

例如，近年來，PET放射性藥物鎵-68前列腺特異性膜抗原（⁶⁸GA-PSMA）*改變了前列腺癌成像。在細胞膜中發現的PSMA在前列腺、特別是前列腺癌細胞中的充分表達，使⁶⁸GA-PSMA在成像中非常有效。該示蹤劑具有使用⁶⁸GA的額外優勢，其生產成本相對較低。

免疫腫瘤學方面的進展

影像學與對癌癥基因組學和分子病理學發展的深入理解相結合，是實現個性化癌癥治療的關鍵因素。為患者提供更精確的癌癥治療這一目標，因腫瘤間和腫瘤內的異質性而變得更為復雜。從單純的解剖成像到PET分子成像的邁進，讓研究人員實現了腫瘤異質性的可視化，這在治療癌癥時尤為重要。PET成像與基因組學分析相結合，可以顯示特定生化過程中的藥物誘導變化，并可提供對藥物靶向介入或腫瘤表型變化的洞察。

開發新的成像生物標志物

由Gabriela Kramer-Marek博士領導的倫敦癌癥研究所的研究人員專注于成像生物標志物的開發和表征，以指導個體患者的癌癥治療管理。該研究小組正在研究預測性成像生物標志物、有助于評估藥物耐藥性以及腫瘤對藥物的反應的生物標志物，并把重點放在關注針對表皮生長因子酪氨酸激酶受體（EGFR）家族受體的治療劑的開發上。在許多人類惡性腫瘤中已經發現人類EGFR受體（HER）的過度表達，并促進了靶向特異性藥物的開發，其中一些藥物目前正在常規臨床實踐中，其它一些則正在臨床試驗中。

該小組的目標是開發HER特異性分子成像探針，以指導創新的治療計劃，并迅速識別潛在的反應者。Affibody^® 分子已被放射性標記用于PET和SPECT成像，以解決有關傳統抗體的挑戰，例如分子尺寸大、清除慢，以及與小分子探針相關受體的快速分離。

在最近的一項研究中，Kramer-Marek博士的研究小組使用EGFR特異性放射配體來測量小鼠體內頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）的EGFR表達，目的是確定預測性生物標記物，以便對患者進行分層治療[1]。西妥昔單抗是目前唯一獲準進行HNSCC治療的抗EGFR單克隆抗體（mAb），同時監測、評估藥物療效以及任何由西妥昔單抗介導的受體表達變化的能力，以增進了解合適的抗EGFR抗體劑量。

研究小組使用放射性標記的Affibody^® 分子（Z_EGFR:03115）對EGFR表達的差異進行非侵入性測量，使用疊氮銨-89（⁸⁹Zr)）標記的結合物評估不同時間點的腫瘤與器官比率，并用一種¹⁸F標記類似物測量體內對西妥昔單抗治療的反應。為了評價⁸⁹Zr-去甲氧胺（DFO）- Z_EGFR:03115是否能區分不同EGFR表達水平的腫瘤，攜帶CAL27（EGFR +++）、Detroit562（EGFR ++）和MCF7（EGFR +）異種移植物的小鼠接受了放射性示蹤劑，并在注射后3小時進行PET/CT成像（Albira PET/SPECT/CT，Bruker BioSpin）。定量PET成像數據表明，放射性結合物積累的最高水平出現在CAL27腫瘤中（圖1），它與通過蛋白免疫印跡和IHC染色在體外測量的受體表達相關。

圖1：具有不同EGFR表達的異種移植物中的放射性共軛攝取。注射3小時后采集的典型全身矢狀位PET/CT圖像，本項研究最初發表于JNM。Burley等，J Nucl Med. 2019;60:353-361. © SNMMI

為了監測對西妥昔單抗的反應，對患有HN5腫瘤（EGFR ++++）的小鼠靜脈注射¹⁸F-氟化鋁（AlF）-NOTA-Z_EGFR:03115，研究小組觀察到，西妥昔單抗治療組小鼠的攝取量明顯低于對照組的HN5腫瘤。（圖2）。

圖2：注射1小時后進行的¹⁸F-AlF-NOTA-Z_EGFR:03115攝取量評估。接受或未接受西妥昔單抗治療的患HN5腫瘤小鼠的典型矢狀全身PET/CT圖像（如圖所示）。本項研究最初發表于JNM。Burley等，J Nucl Med. 2019;60:353-361. © SNMMI

以上結果加上治療期間腫瘤體積的微小變化，突出了將EGFR成像作為根據受體水平評估西妥昔單抗療效的工具的潛力。與單純依靠解剖成像不同的是，它還能為臨床提供圖像引導的治療策略。

未來的臨床前腫瘤學

多模PET技術的不斷發展將繼續推動臨床前腫瘤研究。PET、PET/MR、PET/CT和PET/SPECT/CT在示蹤劑開發、治療監測和腫瘤生物學研究方面所具有的優勢，有望推動癌癥的治療方式朝著個性化醫學方法邁進。隨著市場上先進的PET成像系統的出現，免疫腫瘤學變得日益重要。如癌癥研究所進行的、通過使用Affibody^® 分子作為新的PET試劑來靶向腫瘤演進中的特定分子途徑的前沿研究，使該領域向個性化治療又邁進了一步。這些研究對于實現優化癌癥治療和患者護理的最終目標至關重要。

參考文獻

1. Burley TA, Pieve CD, Martins CD, Ciobota DM, Allott L, O WJG, Harrington KJ, Smith G and Kramer-Marek G (2019) Affibody-Based PET Imaging to Guide EGFR-Targeted Cancer Therapy in Head and Neck Squamous Cell Cancer Models, J Nucl Med, 60:353-361.