作者：Todd Sasser，Bruker Biospin美國應用主管、高級NMI應用專家

正電子發(fā)射斷層掃描（PET）是一種流行的核素成像技術，用于獲取有關特定分子生物標志物的信息。通常會將它與其它成像技術相結合，如磁共振成像（MRI）和計算機斷層掃描（CT），以納入解剖學信息。PET提供功能成像，顯示生物分子活性在生物體組織中的空間分布，因此在臨床前研究中特別有助于對候選藥物的評估。

PET利用放射性示蹤劑（與放射性同位素結合的分子）產生受試對象的三維（3D）圖像，這些示蹤劑通常通過靜脈注射（iv）。載體分子可以與體內的特定蛋白質、受體和生物分子途徑相互作用或結合，以量化特定的生物活性。放射性同位素，通常是氟-18（¹⁸F）或碳-11（¹¹C），產生與周圍電子相互作用的正電子，導致兩個粒子的湮滅和兩個光子（伽馬射線）的釋放。這些光子以相反的方向發(fā)射（~180°）并被PET掃描儀中的探測器接收，從而繪制出放射性核素在體內的分布。

在臨床前藥物研究中，研究人員利用PET成像的非侵入性、靈敏性和定量特性來提高對身體疾病和藥物活性的認識。成功的藥物開發(fā)有賴于對新藥物的動態(tài)生物學過程、基因表達、酶和蛋白質活性、疾病進程和治療、生物分布以及藥代動力學/藥效學信息的認識能力。PET/CT多模成像法提供了一種手段，可以繪制藥物隨時間在全身中的運動路徑，從而監(jiān)測療效并確定其臨床應用的適宜性。

臨床前腫瘤研究

候選藥物的療效評估

PET/CT已被用于臨床前腫瘤研究中，以研究潛在新療法的療效。例如，一項研究使用小動物的PET/CT成像來證實法舒地爾（一種獲準用于腦血管出血的藥物）在抑制胃癌（GC）腫瘤生長方面的臨床前療效¹。對雌性轉基因小鼠注射葡萄糖類似物示蹤劑¹⁸F-氟脫氧葡萄糖（¹⁸F-FDG），每周4次，持續(xù)4周。小鼠被停食3小時，然后麻醉，靜脈注射¹⁸F-FDG以進行PET/CT成像。為了獲得最佳的示蹤劑分布，使小鼠保持麻醉狀態(tài)60分鐘，置于紅色暖光燈下，并使用小動物PET/CT/SPECT系統(tǒng)（Bruker的Albira II）進行成像。治療組和對照組小鼠的PET/CT圖像疊加（圖1）顯示胃腫瘤位于心臟下方、兩腎之間。與未接受治療的對照組動物相比，對3D腫瘤體積的定量計算表明，法舒地爾降低了¹⁸F-FDG的攝取和信號強度（圖1）。研究結果表明，法舒地爾是治療GC的一種可行的新方法。

圖1：法舒地爾對患胃癌的轉基因小鼠的臨床前療效（CEA424-SV40 Tag）。3D PET/CT原位檢測小鼠胃腫瘤。法舒地爾治療組（4周）與對照組小鼠的¹⁸F-FDG攝取信號呈分級色碼顯示，標準攝取值（SUV_bw）范圍介于0.5 - 10之間。（Tu=腫瘤，bl=囊狀物）。箭頭所示為兩腎之間、心臟下方的胃癌。根據(jù)參考文獻復制[1]，符合知識共享許可 4.0

 https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/。

（圖注：

Control對照組

Therapy治療組

heart心臟

kidney腎臟）

免疫PET與個性化藥物

另一項臨床前腫瘤學研究用micro PET/CT觀察腫瘤模型中成像受體表達，特別是有關三陰性乳腺癌（TNBC）治療²。TNBC的異質性和可治療靶點的缺乏使治療頗具挑戰(zhàn)性，因此對新的TNBC分子靶點的臨床需求尚未得到滿足。文獻表明，AXL作為受體酪氨酸激酶TAM亞族的一員，在TNBC和其它癌癥中發(fā)揮一定作用，并可以作為一種潛在的治療靶點加以研究。

采用micro PET/CT（Albira micro PET/SPECT/CT，Bruker BioSpin），通過17-烯丙基胺基-17-去甲氧基凝膠達那霉素（17-AAG）——一種有效的熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑，對AXL及其下調的表達進行成像和定量。這個過程可以通過銅-64標記的抗人類AXL抗體（⁶⁴Cu-anti-hAXL）作為放射性探針，為AXL靶向分子療法的療效提供了依據(jù)（圖2）。通過⁶⁴Cu的短半衰期（~13小時）和β⁺ 和 β⁻ 發(fā)射，PET成像和放射性核素治療都成為了可能，這使其成為抗體和納米顆粒標記的理想PET放射性核素。

活體成像實驗顯示，⁶⁴Cu-anti-hAXL比非特異性⁶⁴Cu-IgG具有更高的腫瘤吸收和積聚，表明⁶⁴Cu-anti-hAXL與表達有AXL的腫瘤細胞的特異性結合。以⁶⁴Cu-anti-hAXL為成像探針，研究人員證實，在TNBC中使用micro PET/CT進行的AXL表達無創(chuàng)性評估可用于預測針對AXL的治療的耐藥性和反應。這些結果可在今后用于開發(fā)診療一體化藥物，從而在對腫瘤的特定分子靶點進行治療前進行特定的診斷測試。

圖2、⁶⁴Cu-anti-hAXL靜脈注射24小時后小鼠體內MDA-MB-231腫瘤異種移植物的micro PET/CT圖像。治療組每日注射17-AAG，并顯示出⁶⁴Cu-anti-hAXL的腫瘤攝取量低于對照組。

根據(jù)參考文獻復制[2]，符合知識共享許可 4.0

https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

由于其在骨、肺應用中的易用性、高通量和高分辨率，PET和CT結合成像已成為腫瘤學研究中一個有價值的工具。這些研究將PET/CT置于癌癥治療發(fā)展和腫瘤生物學研究的前沿，以治療高死亡率的癌癥，如胃癌和三陰性乳腺癌。

未來發(fā)展

PET、MRI和CT成像的發(fā)展，以及用新型放射性藥物正在進行的活體成像的研究，使得針對各種疾病的新型潛在療法進行無創(chuàng)評估成為可能。本文的研究強調了PET/CT成像在確定藥物作用機制、監(jiān)測生物標志物以評估藥物療效方面的潛力。

通過PET/CT成像進行的生理學、藥理學和生物化學測量正在推動臨床前研究中的藥物開發(fā)。利用先進儀器進行核素分子成像的能力，制藥研究人員可以通過臨床前研究來開發(fā)潛在藥物，并確保未來療法的發(fā)展。

參考文獻

1. Hinsenkamp I, Schulz S, Roscher M, Suhr A, Meyer B, Munteanu B, Fuchser J, Schoenberg SO, Ebert MPA, Wängler B, Hopf C and Burgermeister E (2016) Inhibition of Rho-Associated Kinase 1/2 Attenuates Tumor Gorwth in Murine Gastric Cancer, Neoplasia, 18;500-511.

2. Wang W, Zhao J, Wen X, Lin CC, Li J, Huang Q, Yu Y, Lin S and Li C (2017) MicroPET/CT Imaging of AXL Downregulation by HSP90 Inhibition in Triple-Negative Breast Cancer, Contrast Media & Molecular Imaging, vol. 2017, Article ID 1686525, 11 pages.