人們常言，父愛如山。父親對孩子的愛猶如高山般深沉偉岸，他的性格品質、做事風格與思想觀念，潛移默化地影響后代，給予其滋養(yǎng)和勇氣。傳統(tǒng)觀念里，孩子出生前，母親與胎兒因心跳相連、呼吸共通，較之父親會更加親密，對孩子的生理影響似乎更加深入。

然而，大量研究顯示，父親對于胎兒的影響超乎想象，其精子以遺傳（DNA序列）和表觀遺傳（非DNA序列）物質的形式將遺傳信息傳遞給下一代。父親攜帶的表觀遺傳信息，包括染色質狀態(tài)、小RNA和大分子等，均有可能被孕前環(huán)境改變，并影響后代的表現(xiàn)，也就是說精子里不僅有遺傳密碼，還有父親的人生！此外，腸道微生物利用外部環(huán)境的改變，對人類的內環(huán)境穩(wěn)態(tài)、生理反應、疾病進展和代謝網(wǎng)絡影響甚大。然而，腸道微生物群對父本的影響以及這種影響是否能傳遞給下后代，仍有待深入探索。

近日，歐洲分子生物學實驗室（EMBL）Jamie A. Hackett 教授團隊在 Nature 雜志發(fā)表研究論文 Paternal microbiome perturbations impact offspring fitness，該研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群是父親的孕前環(huán)境和代際健康之間的關鍵分界點，準父親的腸道微生物群受到干擾，會增加其后代體重不足、生長嚴重受限和過早死亡的風險。父親的睪丸生理機能與胎兒的胎盤功能會受到腸道微生物群失調的影響，通過挽救備孕父親的腸道微生物群失調，對于減少不良妊娠有著重要作用！

研究內容和結果

1.  父親腸道菌群失調與后代健康的聯(lián)系

為回答上述問題，研究團隊構建了未經(jīng)抗生素處理 (nABX)、誘導腸道菌群失調的小鼠模型，結果顯示與對照組雄性小鼠相比，nABX 腸道菌群失調的雄性小鼠，其 F1 代的平均體重在整個出生后發(fā)育過程中保持顯著降低，出現(xiàn)嚴重的生長發(fā)育限制現(xiàn)象，而且出生后死亡率顯著增加。

對生長發(fā)育受限的后代小鼠進行轉錄組學分析，顯示腸道菌群失調的父本小鼠的確對后代生長、代謝網(wǎng)絡和生存產(chǎn)生了代際影響。總之，準父親的腸道微生物群受到不同形式的干擾后，增加了后代出現(xiàn)發(fā)育障礙和過早死亡的風險，印證了父親腸道菌群失調和后代健康之間的直接聯(lián)系

二、腸道-生殖系軸的調節(jié)作用

隨后，研究團隊發(fā)現(xiàn)通過恢復父本小鼠腸道菌群失調，能夠挽救 F1 代的表型效應。研究結果顯示，父本小鼠腸道菌群發(fā)生變化時，對母本小鼠微生物群沒有顯著影響，也沒有發(fā)現(xiàn)后代或精液微生物群的差異，這表明改變的父系微生物群不會直接傳播給母系和/或后代。并且后代的表型與其父親的微生物群相關，而不是與其自身的微生物群相關。

為了在分子水平上表征生殖系統(tǒng)對腸道菌群失調的反應，研究團隊對父本小鼠睪丸進行了非靶向代謝組學分析。同時，腸道菌群失調的父本小鼠睪丸明顯小于對照組，這與較低的精子數(shù)相關，異常睪丸生精小管數(shù)量顯著增加，瘦素激素水平顯著降低，精子中的小  RNA 組成發(fā)生改變。即睪丸的生理機能受到腸道微生物群擾動的影響，表明哺乳動物體內存在一個腸道-生殖系軸，它具有重要的平衡功能！

三、父親腸道菌群失調導致F1代胎盤功能不全

為深入探索精子影響后代表型的機制，研究團隊試圖確定胚胎缺陷的最初來源，發(fā)現(xiàn)在母本小鼠 E13.5（大約妊娠中期）時，經(jīng)腸道菌群失調的小鼠精子所孕育的胚胎與對照組相比沒有差異表達基因（DEGs）。在 E18.5 利用轉錄組學分析成熟胎盤，發(fā)現(xiàn)上調的 DEGs 在類固醇代謝中富集，而下調的 DEGs 與糖酵解相關。值得注意的是，Hand1 和 Syna 等對胎盤發(fā)育重要的基因表達下調，提示胎盤發(fā)育受損、胎盤重量變輕。

后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調的父本小鼠使得母本小鼠胎盤血管化顯著受損，胎盤梗死明顯增加，且胎盤生長因子（PLGF，人類子癇前期的主要診斷標志物）激素的水平降低。

研究結論與展望

值得注意的是，該研究證明了環(huán)境引起的腸道微生物群絮亂會對準父親產(chǎn)生顯著的生殖反應。這支持了腸道-生殖系軸的調節(jié)作用，當腸道-生殖系軸受到干擾時，至少在一定程度上會影響未來的胎盤功能，從而改變后代的疾病風險。

同時，采用一定的手段對備孕男性的腸道微生物群進行恢復，能夠挽救了胎兒發(fā)育障礙和過早死亡等表現(xiàn)，這種影響是可逆的且易于補救的。這也提示人們，通過改變生活方式和抗生素使用，重新塑造人類微生物群落，對于減輕不良妊娠提供了一種有潛力的應用方式！

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