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臨床上，人工血管移植物常被用于替代或修復(fù)發(fā)生病變、感染和創(chuàng)傷的血管。血管移植物通常需要具備與真實血管匹配的尺寸和結(jié)構(gòu)、優(yōu)良的機械性能以確保縫合植入，以及出色的血液相容性從而避免血栓產(chǎn)生。但人體中的血管系統(tǒng)錯綜復(fù)雜，包含很多尺寸微小、結(jié)構(gòu)特異復(fù)雜的結(jié)構(gòu)如分叉血管、互聯(lián)血管網(wǎng)和瓣膜等結(jié)構(gòu)，這些拓撲結(jié)構(gòu)對于血管功能的實現(xiàn)至關(guān)重要，而制備能夠復(fù)制天然血管復(fù)雜結(jié)構(gòu)和功能的血管構(gòu)建體，以滿足精準(zhǔn)醫(yī)療和個性化醫(yī)療需求仍然是一個難點。

為了解決這一問題，華南理工大學(xué)施雪濤教授團隊聯(lián)合南方科技大學(xué)劉吉副教授團隊，通過聚乙烯醇（PVA）基墨水高保真數(shù)字光處理（DLP）3D打印水凝膠血管構(gòu)建體，然后通過構(gòu)建納米晶域進行機械強化，并結(jié)合后續(xù)表面改性，制備出了性能理想的水凝膠血管構(gòu)建體，兼顧便利制備和存儲、優(yōu)異的結(jié)構(gòu)復(fù)雜度和保真度、生物安全性、機械適配性以及植入后短期和長期下的通暢性。制備出了一系列高復(fù)雜度的血管結(jié)構(gòu)，包括分叉血管、小尺寸血管網(wǎng)、功能性肺血管芯片以及含精細瓣膜的靜脈血管移植物（BVVG），其中設(shè)計的BVVG在體外展示出優(yōu)異的單向通過性能，并在植入比格犬體內(nèi)后顯示出良好的功能性和通暢性，為嚴重深靜脈功能不全疾病的治療提供了解決方案。相關(guān)工作近日以“3D-Printed Hydrogels with Engineered Nanocrystalline Domains as Functional Vascular Constructs"發(fā)表在《ACS Nano》上。

在這項工作中，PVA由于分子鏈結(jié)構(gòu)規(guī)則、柔韌，可通過結(jié)晶形成定制水凝膠的力學(xué)性能，此外，其羥基易于官能化修飾，結(jié)合其出色的生物安全性和抗血小板黏附性，使其成為制備具有所需性能的血管構(gòu)建體的理想材料。化學(xué)改性得到PVAGMA水凝膠墨水被用于DLP打印，制備的血管結(jié)構(gòu)使用梯度NaOH溶液浸泡處理以產(chǎn)生納米晶域，使得結(jié)構(gòu)均勻收縮并獲得增強。以此方法可以制備出各種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的血管構(gòu)建體，并且通過后續(xù)的表面修飾生物活性物質(zhì)（含有RGD肽的明膠）賦予其體內(nèi)內(nèi)皮化潛力，而實現(xiàn)植入后避免急性血栓形成，并可原位內(nèi)皮化賦予其長期通暢性。

高分子量PVA類型和高濃度的墨水被證明可以更大程度的形成結(jié)晶，從而獲得更強力學(xué)性能，但是也會導(dǎo)致高粘度，影響打印成功率和精度。為了獲得最佳的力學(xué)性能和打印分辨率，研究者首先對墨水的配比進行了篩選，最終確定使用45 kDa分子量PVA，9 wt%的墨水濃度以及1.0 mg/ml的檸檬黃的墨水配比。隨后，為確定最佳的結(jié)晶誘導(dǎo)策略，多種方法被用于處理打印得到的極小曲面結(jié)構(gòu)，其中NaOH溶液處理方法可以同時獲得大幅的力學(xué)性能提升并且不會導(dǎo)致結(jié)構(gòu)形變。XRD結(jié)果證實了水凝膠中的納米尺寸結(jié)晶域的存在。不同的堿溶液濃度可以獲得不同力學(xué)性能增強效果，而15 wt%的NaOH溶液處理下的水凝膠拉伸強度達到最高的1.05 MPa。水凝膠最佳的性能超過常見的3D打印水凝膠體系，并且模量與人胸內(nèi)動脈接近。納米結(jié)晶域的存在賦予水凝膠優(yōu)異的抗疲勞性能和抗缺口斷裂性能，這對于水凝膠血管的體內(nèi)縫合植入應(yīng)用十分有利。由此制備的水凝膠血管展示出優(yōu)異的縫合線保持力，爆破壓和順應(yīng)性，并且可以支持小分子溶質(zhì)和氣體的擴散，而阻隔大分子蛋白的擴散。

隨后，研究者們使用最佳的制備方法制備出各種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的血管構(gòu)建體，包括含有多分叉的主動脈弓、主動脈瓣膜，以及最小內(nèi)徑0.75mm的血管網(wǎng)。構(gòu)建了基于極小曲面結(jié)構(gòu)，含有高接觸面積獨立兩相通道的功能性肺部芯片結(jié)構(gòu)，兩相通道中灌注流體和氧氣可以實現(xiàn)流體中含氧量的提升。下肢靜脈結(jié)構(gòu)損傷會導(dǎo)致慢性靜脈功能不全，血液反流嚴重，會進一步誘發(fā)下肢水腫、靜脈曲張、炎癥甚至血栓的發(fā)生，研究者開發(fā)了仿生含瓣膜靜脈血管移植物（BVVG），以填補當(dāng)前相應(yīng)領(lǐng)域人工血管的空白。數(shù)值模擬結(jié)果表明BVVG中的瓣膜可以隨著流體流動方向的改變有效張開和閉合。隨后的一系列體外灌注實驗均證明BVVG中的瓣膜具有優(yōu)異的單向流體通過性，可有效阻止血液反流。并且，制備的BVVG可以模擬腿部肌肉泵血效應(yīng)實現(xiàn)流體輸送。

制備的水凝膠血管結(jié)構(gòu)進一步進行表面修飾，通過接枝明膠分子，可以有效提升內(nèi)皮細胞黏附并且保持低血小板黏附和溶血率。兔頸動-靜脈灌流實驗顯示水凝膠血管在體內(nèi)短期內(nèi)具有較低的致血栓性。細胞實驗和皮下實現(xiàn)證明水凝膠血管具有優(yōu)異的生物安全性。

為驗證制備的水凝膠血管的體內(nèi)應(yīng)用前景，選擇BVVG在比格犬體內(nèi)深靜脈處進行植入，以驗證BVVG在替代病變深靜脈上的潛力。確定目標(biāo)部位血管尺寸后，制備尺寸相仿的BVVG通過縫合植入到深靜脈中，然后再植入后分別于血管下方和上方注射造影劑進行順行和逆行靜脈造影。造影結(jié)果顯示出植入血管后造影劑可以順向通暢流過，而逆向則被瓣膜阻止，表明BVVG在體內(nèi)應(yīng)用環(huán)境下保持有效的單向通過性。隨后的B超和免疫熒光結(jié)果表明，BVVG在植入一個月后保持通暢并且具有內(nèi)皮化趨勢，具有長期通暢性潛力。

小結(jié)：這項工作通過三維打印結(jié)合結(jié)晶后處理來制備性能優(yōu)異的水凝膠基血管構(gòu)建體，制備的血管構(gòu)建體充分復(fù)制了體內(nèi)血管的復(fù)雜結(jié)構(gòu)和功能，特別的，含瓣膜靜脈血管移植物在體外和體內(nèi)展示出色的單向通過性能，有望應(yīng)用于嚴重的深靜脈疾病治療。總之，開發(fā)的3D打印水凝膠體系在臨床個性化血管移植和血管化器官構(gòu)建研究中大有可為，為創(chuàng)造各種人工組織和器官植入提供了潛在的拓展空間。文章第一作者為華南理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院施雪濤教授課題組博士生葉潭，南方醫(yī)科大學(xué)柴牧原、華南理工大學(xué)王振興、南方醫(yī)科大學(xué)邵婷如為本文共同第一作者。