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生酮飲食在治療慢性疾病方面引起了人們極大的興趣，但長期的生酮飲食也存在健康風險。盡管現代醫學在診斷和治療方法上取得了進步，但在這種飲食策略的個性化健康管理方面仍存在巨大差距。因此，本研究提出了一種用于實時監測酮體和葡萄糖的可穿戴微針生物傳感器。這種微針陣列具有出色的機械性能，可對間質生物標記物進行持續取樣，同時減少皮膚穿刺帶來的疼痛。垂直石墨烯具有出色的導電性，使傳感器具有 234.18 μA mM-1cm-2的高靈敏度和 1.21 μM 的低檢測限。將這種集成的生物傳感器用于人體志愿者時，它在跟蹤動態代謝物水平方面顯示出了具有吸引力的分析能力。此外，評估結果與商業血液測量結果具有顯著的相關性。總之，這種經濟高效的傳感平臺有潛力促進生酮飲食在個人營養和健康管理中的廣泛應用。

關鍵詞：生酮飲食 酮體 微針生物傳感器 間質生物標記物 垂直石墨烯

過去幾十年來，隨著全球肥胖人口的增加，低碳水化合物飲食應運而生。生酮飲食（KD）因其作為癲癇飲食療法的成功而大受歡迎。它是一種高脂肪、低碳水化合物飲食，迫使人體燃燒脂肪作為能量來源并產生酮體。當人體在極低糖狀態下無法通過消耗葡萄糖產生能量時，就會產生酮體。酮體是脂肪氧化代謝過程中的中間代謝產物，包括乙酰乙酸、β-羥基丁酸（HB）和丙酮。其中，HB 是生酮飲食中內源性產生的主要能量底物，目前已被廣泛用于治療各種健康指征，如癲癇發作、糖尿病、肥胖癥、阿爾茨海默病、 及其他疾病。用于治療癲癇和阿爾茨海默病的生酮飲食可能會導致低血糖癥。對于糖尿病患者來說，酮體的過度積累可能會導致糖尿病酮癥酸中毒，而這被定義為一種可能危及生命的疾病。

目前，測量酮體和葡萄糖水平的方法主要依靠穿刺手指反復定期采血，這會給患者帶來心理和生理上的痛苦。無創酮體監測技術非常有吸引力，但大多數研究在建立與血液采樣的可靠相關性方面面臨挑戰。間質液（ISF）是血液流經毛細血管時交換形成的一種體液，它與血清和血漿樣本具有多種生物標志物。可以使用多種方法收集和分析 ISF，包括離子電泳法、聲波電泳法、微透析法、微針法。在這些方法中，微針陣列提供了一種直接采集ISF的無痛方法。雖然一些研究已經證明了使用微針監測間質酮體水平的可行性，但大多數研究僅在體外研究中得到了證明。

迄今為止，電化學傳感器因其靈敏度高、成本低、使用方便等優點，在生物標記物的監測和檢測中得到了廣泛應用。最近，石墨烯因其比表面積大、導電率高、化學穩定性好等優異特性而被廣泛應用于傳感器的構建中。垂直生長在基底上的石墨烯具有特別的特征，如非團聚的三維網狀形態、大量開放的超薄邊緣和可控結構。這些特征使得垂直石墨烯具有高電化學活性和導電率等驚人特性。

在這里，深圳大學張學記、許太林、劉輕舟課題組研發了一種基于微針的生物傳感器，它能夠實時監測間質酮和葡萄糖，可用于對保持生酮飲食的人進行主動健康管理。這種生物傳感器由3D打印的微針和垂直石墨烯電極構成，可實現間質液標志物的雙重檢測。當微針按壓并刺入皮膚后，空心微針陣列可持續收集 ISF，雙分析電極則可對其進行檢測。此外，還集成了一個最小的電化學分析儀，可通過無線數據傳輸與智能設備同步。這種集成的生物傳感設備有助于促進生酮飲食在肥胖癥、癲癇、糖尿病和阿爾茨海默病等疾病治療中的應用。

相關工作以“Wearable Vertical Graphene-Based Microneedle Biosensor for Real Time Ketogenic Diet Management"為題發表在《Analytical Chemistry》。

圖1. 微針生物傳感器原理圖及圖像。(a)個性化生酮飲食管理的可穿戴傳感平臺概念。(b)可穿戴微針傳感器示意圖。該可穿戴傳感器主要由微針陣列、粘附層、銀層、垂直石墨烯、襯底和液腔組成。(c)可穿戴微針傳感器的光學照片。(d) HB和葡萄糖傳感電極的試劑配置。(e)安裝在志愿者手臂上的集成的微針生物傳感器圖像。

垂直石墨烯具有三維六角蜂窩晶格結構，因此具有比表面積大、導電性好和化學穩定性好等優異特性，一直是可穿戴傳感器研究人員的興趣所在。在本研究中，研究團隊選擇垂直石墨烯作為電極材料，以提高生物傳感器的電化學傳感性能。

圖2. 垂直石墨烯基生物傳感器的表征與電化學性能。(a)垂直石墨烯電極的光學照片。(b)垂直石墨烯的頂部和(c)橫切面SEM顯微圖。(d)垂直石墨烯的拉曼光譜。不同電極在pbs加標(e) 1.0 mM HB和(f) 5.0 mM葡萄糖下的循環伏安圖。(g)基于HBD的生物傳感條帶對人工ISF中連續添加0.1 mM至1.0 mM的HB的時序電流響應以及插圖中相應的校準圖。(h)基于GOx的生物傳感條帶對人工ISF中不同葡萄糖濃度的電流響應，連續增加1mM。(i和j)可能干擾物質的選擇性試驗:100 μM抗壞血酸(AA)、100 μM尿酸(UA)、1.0 mM乳酸(LA)。(k) 0.1 mM HB和(l) 1.0 mM葡萄糖在ISF基質中間隔10分鐘的操作穩定性評價。

微針技術作為是一種前景廣闊的解決方案，能夠有效地穿透皮膚角質層，從而增強透皮提取或藥物輸送的效率。重要的是，這些微針需要具備足夠的強度，以承受插入和穿透皮膚時的力量。在可穿戴應用中，基于微針的設備引起的疼痛問題已經成為日常健康管理中的一個關鍵問題。影響疼痛程度的主要受微針長度的影響。以往的研究表明，當長度超過1000 μm時，微針引起的疼痛明顯增加。因此，在這項研究中，微針的高度被優化為1000 μm，以最大限度地減輕應用于人體皮膚時的痛感。金字塔結構基于偏心通道設計，通過在中心保持堅固的支柱來增強微針抵抗力以便刺穿皮膚，微針的其他幾何參數如圖S3所示。研究團隊利用摩方精密面投影微立體光刻（PμSL）3D打印技術（nanoArch® S140，精度：10 μm）成功制備了微針陣列，其尺寸為15.75 mm×15.75 mm。多個微針和單個微針的SEM圖像如圖3a和3b所示。

圖3. 微針性能評價。(a)多個微針和(b)單個微針的SEM圖像。(c和d)一個微針的結構模擬結果。(e)微針刺入新鮮豬皮后的圖像。(f)空心微針陣列插入皮膚前后的完整率。(g-i)插入和取出微針貼片后參與者的皮膚照片。(j和k)流體分析模擬結果。(l)毛細作用下微針提取人工ISF的流量隨時間分布。

本研究通過跟蹤ISF中人體代謝物水平的變化，對基于微針的健康監測傳感器的有效性進行了評估。用戶佩戴配有電化學微工作站的微針傳感器，并記錄每30分鐘(30、60、90和120分鐘)攝入酮和葡萄糖補充劑之前(0分鐘)和之后的電流響應。同時，將微針傳感器測量的結果與市售血酮/血糖儀測量的數據進行比較，以建立生物傳感器用于皮下檢測的可靠性。結果表明，ISF樣本與血液樣本之間酮類分析和葡萄糖分析呈現較高的相關性。

圖4. 微針生物傳感器的身體性能。(a)身體測試過程示意圖，參與者佩戴微針傳感器并攝入商業酮或葡萄糖補充劑，電化學工作站進行酮和葡萄糖分析，這與血酮和葡萄糖水平相關。(b和c)分別記錄酮葡萄糖補充前(0 min)和補充后(30、60、90和120 min)的相關濃度。(d) HB和(e)葡萄糖血液和ISF樣本的相關性分析。(f和g)動態測量。

總結:綜上所述，本研究提供了一種用于ISF雙重檢測的微創傳感裝置。作為傳感器的關鍵部件，3d打印微針陣列具有優異的機械性能，不僅可以連續提取ISF標志物，還可以確保皮膚穿刺時的安全性。此外，電極的材料、幾何形狀和試劑配置都經過精心優化，以最大限度地提高生物傳感器的分析性能。在這兩種成分的協同作用下，生物傳感器表現出優異的分析性能。在身體監測期間，研究團隊記錄受試者服用酮或葡萄糖補充劑前后的HB/葡萄糖水平，并將結果與血酮或葡萄糖水平進行比較。與血液測量的強相關性表明，本研究中開發的傳感器有潛力作為測定代謝物水平的替代方法。通過集成電化學工作站，電化學傳感器的信號可以通過無線傳輸技術發送到移動設備，這對于實現以患者為中心的遠程監測具有重要意義。綜上所述，本研究證明了開發用于生酮管理的微針生物傳感器的可行性，促進了生酮飲食在個人醫療保健中的推廣和發展。