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2009年12月，美國(guó)FDA對(duì)美國(guó)某制藥公司進(jìn)行了為期12天的檢查，對(duì)檢查中觀察到的問(wèn)題，發(fā)出警告信1。其中，“觀察3（OBSERVATION 3）"中，指出該藥廠TOC指標(biāo)控制存在問(wèn)題。當(dāng)在線TOC傳感器指示警報(bào)時(shí)，QA主任指示設(shè)備部簡(jiǎn)單地關(guān)閉警報(bào)，沒(méi)有執(zhí)行任何標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。同時(shí)，從此設(shè)備取樣用實(shí)驗(yàn)室TOC做進(jìn)一步分析。FDA警告信原文如下：

觀察3

在生產(chǎn)與過(guò)程控制工作中，未遵守書(shū)面的生產(chǎn)與過(guò)程控制程序。

詳細(xì)如下：

該藥廠SOP 2-ENG-010中規(guī)定：當(dāng)警報(bào)被觸發(fā)時(shí)，對(duì)應(yīng)的員工應(yīng)該確認(rèn)收到警報(bào)，然后遵照正確的工作流程，包括文檔記錄及調(diào)查。沒(méi)有SOP說(shuō)明由誰(shuí)來(lái)解除警報(bào)，在什么樣的情況下可以解除警報(bào)，及誰(shuí)負(fù)責(zé)決定警報(bào)是否應(yīng)該解除。然而，在2009年9月23日上午12:29，AIT-21201警報(bào)被解除了。這次警報(bào)檢測(cè)到用于生產(chǎn)熱注射用水的分配回路中，總有機(jī)碳TOC（Total Organic Carbon）水平過(guò)高。維護(hù)日志與生成偏差（PR＃6425）指出，設(shè)備部被QA主任命令解除警報(bào)。

這表明FDA對(duì)制藥企業(yè)如何處理過(guò)程控制或?qū)崟r(shí)檢測(cè)的異常TOC警報(bào)，非常敏感。另外，上述公司使用實(shí)驗(yàn)室TOC分析儀對(duì)從在線傳感器采集的樣品進(jìn)行了分析，得到了正常的TOC結(jié)果——不高于控制限值。這個(gè)結(jié)果和兩個(gè)樣品測(cè)定的結(jié)果差異，甚至比這封483警告信中觀察到的問(wèn)題更嚴(yán)重。

為什么該公司的實(shí)驗(yàn)室與在線TOC儀，會(huì)對(duì)同樣的水樣報(bào)告不同的TOC檢測(cè)結(jié)果？

出現(xiàn)在線TOC分析儀報(bào)告超標(biāo)的問(wèn)題，實(shí)際上是實(shí)驗(yàn)室型與在線型TOC分析儀的工作原理不同而造成的。

該公司的實(shí)驗(yàn)室型TOC分析儀是Sievers*900型，采用選擇性膜電導(dǎo)的檢測(cè)方式，如果水系統(tǒng)中出現(xiàn)含有雜原子（如氮、磷、硫、氯等）的有機(jī)物，在儀器對(duì)水樣進(jìn)行氧化時(shí)，這些雜原子會(huì)被氧化為相應(yīng)的離子。Sievers的選擇性膜電導(dǎo)技術(shù)，只有二氧化碳?xì)怏w小分子可以通過(guò)這層膜，而引起電導(dǎo)率升高，進(jìn)而被檢測(cè)。其他雜離子被這層膜屏蔽，不會(huì)通過(guò)膜，不會(huì)影響二氧化碳的檢測(cè)。

但是該藥廠在線型TOC分析儀是其他品牌，使用的是直接電導(dǎo)法的檢測(cè)方式。當(dāng)水中出現(xiàn)含雜原子的有機(jī)化合物時(shí)，無(wú)法去除其被儀器氧化后生成的雜離子的影響，造成電導(dǎo)率檢測(cè)急劇升高，從而報(bào)告異常高的TOC值。這是一種儀器檢測(cè)的“假正"現(xiàn)象。實(shí)際上，水樣的TOC仍處于合格的范圍內(nèi)。

該藥廠的注射用水系統(tǒng)，平時(shí)水中沒(méi)有出現(xiàn)含雜原子的有機(jī)化合物時(shí)，在線直接電導(dǎo)法TOC傳感器與實(shí)驗(yàn)室型膜電導(dǎo)法的TOC分析儀，報(bào)告的結(jié)果相吻合。但在原水出現(xiàn)變化時(shí)，水系統(tǒng)中意外地含有帶雜原子的有機(jī)化合物，實(shí)驗(yàn)室型由于膜電導(dǎo)的檢測(cè)方式，可以去除這種干擾。但在線型的直接電導(dǎo)檢測(cè)方式，無(wú)法去除這種干擾，造成檢測(cè)TOC結(jié)果過(guò)高，觸發(fā)警報(bào)。

這就是為什么該藥廠的實(shí)驗(yàn)室TOC檢測(cè)正常，但在線TOC傳感器卻觸發(fā)超規(guī)值OOS（Out-of-Specification）警報(bào)的原因。測(cè)定值超出了中國(guó)藥典ChP、美國(guó)藥典US<643>等對(duì)水系統(tǒng)的規(guī)格要求。

結(jié)論

從FDA 483觀察中可以看出，F(xiàn)DA對(duì)制藥企業(yè)如何驗(yàn)證用于過(guò)程控制的方法非常敏感。分析測(cè)定對(duì)確保制藥產(chǎn)品的質(zhì)量至關(guān)重要。不正確檢測(cè)的后果可以非常嚴(yán)重，如本文所示。方法驗(yàn)證是確認(rèn)用于特定檢測(cè)的分析方法是否適合預(yù)期用途的過(guò)程。使用TOC檢測(cè)用于實(shí)時(shí)（Real-time）過(guò)程控制時(shí)，對(duì)方法驗(yàn)證進(jìn)行嚴(yán)格要求尤其重要。

參考資料

1.警告信來(lái)源自以下FDA網(wǎng)站：fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffi ces/ORA/ORAElectronicReadingRoom/UCM204194.pdf

2.國(guó)際協(xié)調(diào)化委員會(huì)ICH,協(xié)調(diào)的第三方指南（ICH Harmonised Tripatite Guideline），“分析過(guò)程的驗(yàn)證：正文與方法Q2（R1）（Validation of Analytical Procedures:Text and Methodology Q2（R1））"。