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無(wú)菌制劑包括直接注入體內(nèi)的注射劑或直接用于創(chuàng)面及黏膜的非胃腸給藥制劑。 由于這類制劑的特殊給藥部位，無(wú)菌制劑的質(zhì)量及安全風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他類別制劑，必須保證最終產(chǎn)品的無(wú)菌性。

一、注射劑的無(wú)菌保證工藝分類

注射劑無(wú)菌保證工藝是指為實(shí)現(xiàn)規(guī)定的無(wú)菌保證水平所采取的經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證后的滅菌(無(wú)菌)生產(chǎn)工藝。目前，注射劑的無(wú)菌保證工藝主要有兩種：

1、終端滅菌工藝(terminal sterilization process) 在控制微生物污染量的基礎(chǔ)上，在藥品灌封后，通過(guò)濕熱滅菌方式除菌。 一般來(lái)說(shuō)，本方法成本低，無(wú)菌保證水平高，適宜于大容量注射劑的滅菌。

2、無(wú)菌生產(chǎn)工藝(aseptic processing) 是指以防止污染為目的，在無(wú)菌系統(tǒng)環(huán)境下，通過(guò)除菌過(guò)濾法或無(wú)菌操作法，消除導(dǎo)致污染的各種可能性來(lái)保證無(wú)菌水平。 無(wú)菌生產(chǎn)工藝和終端滅菌工藝具有不同的系統(tǒng)要求、不同的除菌方法和不同的無(wú)菌保證結(jié)果，這是由于無(wú)菌生產(chǎn)工藝對(duì)環(huán)境系統(tǒng)的要求高，且影響無(wú)菌操作的因素多而使得無(wú)菌保證水平比終端滅菌工藝低。

無(wú)菌生產(chǎn)工藝一般適宜于粉針劑，亦可適宜于臨床需要，但不能進(jìn)行終端滅菌的小容量注射劑。 目前評(píng)價(jià)無(wú)菌生產(chǎn)工藝是否有效，多注重?zé)o菌生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)是否合理，所用的設(shè)備與工藝是否經(jīng)過(guò)充分的驗(yàn)證，在此基礎(chǔ)上，切實(shí)按照驗(yàn)證后的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，以保證滅菌(無(wú)菌)工藝的可靠性。

 “無(wú)菌保證水平"(sterility assurance level,SAL)為產(chǎn)品經(jīng)滅菌( 除菌)后微生物殘存的概率。SAL是評(píng)價(jià)滅菌(無(wú)菌)工藝的效果的重要指標(biāo)。該值越小，表明產(chǎn)品中微生物存在的概率越小。 為了保證注射劑的無(wú)菌安全性，國(guó)際上一致規(guī)定，采用濕熱滅菌法的SAL，不得大于10的（-6次方），即滅菌后微生物存活的概率不得大于百萬(wàn)分之一;而采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品,其SAL一般只能達(dá)到10的（-3次方），可見(jiàn)非終端滅菌制劑存在微生物的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于終端滅菌制劑，故僅限于臨床必須注射給藥而確實(shí)無(wú)法耐受終端滅菌的產(chǎn)品。

二、注射劑滅菌工藝的選擇

注射劑的滅菌是保證制劑質(zhì)量和用藥安全性的重要工藝步驟。 為保證滅菌的有效性和制劑的無(wú)菌保證水平，注射劑滅菌工藝的選擇原則是：優(yōu)先選擇無(wú)菌保證水平高的終端滅菌工藝，只有在經(jīng)充分的工藝研究證明無(wú)法耐受終端滅菌工藝的前提下，才選擇非終端滅菌工藝。

為此，歐盟“歐洲藥品評(píng)價(jià)局(EMEA)"專門制定了規(guī)范性文件“滅菌方法選擇決策樹(shù)"(decision trees for the selection of sterilization methods,CPMP/QWP/054/98),分別規(guī)定了水溶液型無(wú)菌制劑和其他無(wú)菌制劑滅菌方法選擇的原則。見(jiàn)下圖。

注射劑生產(chǎn)過(guò)程中，除應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)臏缇に囃?，還應(yīng)對(duì)滅菌前產(chǎn)品中污染的微生物嚴(yán)加監(jiān)控，并采用各種措施降低微生物污染水平，確保終產(chǎn)品達(dá)到無(wú)菌保證要求。此外為判斷滅菌工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，應(yīng)進(jìn)行滅菌前后的質(zhì)量對(duì)比研究，且考察項(xiàng)目需全面，相關(guān)方法需驗(yàn)證。

應(yīng)該指出的是，除了取決于活性成分的性質(zhì)外，藥品能否耐受終端滅菌工藝，很大程度上還與所用的溶劑、輔料、氧氣、原料藥中的雜質(zhì)等密切相關(guān)。滅菌前各生產(chǎn)步驟的工藝研究和控制，對(duì)產(chǎn)品能否采用終端滅菌工藝具有重要的影響。

如國(guó)內(nèi)外的生產(chǎn)研究和實(shí)踐證明，復(fù)方氨基酸注射液中半胱氨酸在121℃會(huì)分解，如果將溶液中的溶解氧濃度降低到0.1ppm，含有胱氨酸等18種氨基酸的復(fù)方氨基酸注射液至少可以在121℃滅菌10分鐘以上(F0值>10)。 但如果不控制溶解氧，即使加人500mg/L的亞硫酸鹽類抗氧劑，也只能在110℃滅菌30分鐘以上(F,值<3)。

三、無(wú)菌保證工藝的技術(shù)要求

1、大容量注射劑

(1)應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議選過(guò)度殺滅法(F0≥12)，如產(chǎn)品不能耐受過(guò)度殺滅的條件,可考慮采用殘存概率法(8≤F0＜12),但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不大于10的（-6次方）。原則上不應(yīng)采用其他F0值小于8的終端滅菌工藝。

 (2)如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量?jī)?yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實(shí)無(wú)法耐受，則應(yīng)考慮選擇其他劑型,而非大容量注射劑。

 (3)應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的滅菌工藝驗(yàn)證,部分驗(yàn)證工作可結(jié)合生產(chǎn)線驗(yàn)證一并進(jìn)行。

2、粉針劑

采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的粉針劑,應(yīng)能保證SAL不大于10（-3次方），這主要依賴于無(wú)菌生產(chǎn)工藝是否嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)的要求進(jìn)行生產(chǎn)與驗(yàn)證。

 (1)凍干粉針劑：凍干粉針劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中的設(shè)備驗(yàn)證、環(huán)境監(jiān)測(cè)是其生產(chǎn)線GMP要求的常規(guī)內(nèi)容；培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證是對(duì)設(shè)備、環(huán)境以及人員操作的一種系統(tǒng)驗(yàn)證；是判斷無(wú)菌保證水平的關(guān)鍵手段。

常規(guī)的工藝驗(yàn)證試驗(yàn)包括:

①培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)最少在線灌裝3批，每瓶產(chǎn)品均應(yīng)進(jìn)行無(wú)菌檢查，每批的批量和判斷該試驗(yàn)是否合格的標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)下表。

②除菌過(guò)濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證試驗(yàn)包括過(guò)濾系統(tǒng)相容性測(cè)試、過(guò)濾前后濾膜完整性測(cè)試、濾膜的微生物截留量QOS商滅測(cè)試。

 (2)無(wú)菌分裝粉針劑：無(wú)菌分裝粉針劑的質(zhì)量保證主要依賴于無(wú)菌生產(chǎn)線的基本條件和對(duì)生產(chǎn)工藝各環(huán)節(jié)嚴(yán)格的質(zhì)量控制。生產(chǎn)工藝的控制和驗(yàn)證要求對(duì)不同的無(wú)菌分裝產(chǎn)品是一致的。 嚴(yán)格執(zhí)行GMP 的有關(guān)要求，是無(wú)菌粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證。

工藝驗(yàn)證工作主要為培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是*,灌裝的批量與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)下表。

3、小容量注射劑

(1)應(yīng)選終端滅菌工藝，相關(guān)技術(shù)要求同大容量注射劑。

 (2)如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝的品種，且為臨床必須注射給藥的品種,可考慮采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝,相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。

 (3)對(duì)于采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的小容量注射劑，生產(chǎn)線的驗(yàn)證應(yīng)結(jié)合無(wú)菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行。

在劑型選擇的研究中，為判斷滅菌工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，應(yīng)進(jìn)行滅菌前后產(chǎn)品質(zhì)量對(duì)比的研究，且應(yīng)注意考察條件和方法的合理性，考察項(xiàng)目需全面，相關(guān)分析方法需驗(yàn)證,同時(shí)研究用樣品應(yīng)具有代表性。

容器的密封性對(duì)于無(wú)菌產(chǎn)品在有效期內(nèi)保持無(wú)菌性能具有重要作用,在工藝研究、包裝材料的選擇以及穩(wěn)定性研究中,應(yīng)加強(qiáng)對(duì)容器密封性的考察。

滅菌(無(wú)菌)生產(chǎn)工藝驗(yàn)證

滅菌工藝的驗(yàn)證并提供完整系統(tǒng)的工藝驗(yàn)證資料是保證注射劑滅菌的可靠性的重要環(huán)節(jié)。 工藝的驗(yàn)證包括對(duì)生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備條件是否符合設(shè)計(jì)要求的驗(yàn)證，以及對(duì)采用的滅菌工藝是否可確保制劑的無(wú)菌保證水平的驗(yàn)證。 對(duì)于直接接觸藥品的包裝材料及容器生產(chǎn)設(shè)備等的滅菌亦應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。

一、 終端滅菌無(wú)菌藥品的滅菌工藝驗(yàn)證

生產(chǎn)設(shè)備已經(jīng)完成安裝和運(yùn)行確認(rèn)是滅菌工藝驗(yàn)證的前提。 驗(yàn)證試驗(yàn)主要包括四項(xiàng)內(nèi)容：空載熱分布、滿載熱分布、熱穿透試驗(yàn)和微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)，前三項(xiàng)試驗(yàn)主要是對(duì)滅菌設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證。 終端滅菌工藝驗(yàn)證實(shí)際上是通過(guò)上述四部分試驗(yàn)過(guò)程來(lái)確認(rèn)生產(chǎn)的藥品可以達(dá)到規(guī)定的無(wú)菌保證水平。

1、空載熱分布試驗(yàn)

該試驗(yàn)主要是確定滅菌器腔室內(nèi)溫度分布的均勻性和重現(xiàn)性，應(yīng)至少連續(xù)運(yùn)行同一個(gè)完整的滅菌程序3次。由于很多情況下一臺(tái)滅菌設(shè)備可能運(yùn)行多種滅菌程序，可以根據(jù)滅菌設(shè)備的構(gòu)造特點(diǎn)，在保證科學(xué)性的前提下，選擇一個(gè)有代表性的滅菌程序進(jìn)行空載熱分布試驗(yàn)。

2、滿載熱分布試驗(yàn)

該試驗(yàn)主要是確定在滿載的情況下滅菌器腔室內(nèi)溫度分布的均勻性，個(gè)別位置的溫度與平均溫度的差異,是否存在冷點(diǎn)和熱點(diǎn)。應(yīng)根據(jù)空載熱分布試驗(yàn)的結(jié)果確定試驗(yàn)方案。 在規(guī)定的滅菌程序運(yùn)行達(dá)到滅菌溫度時(shí)，個(gè)別點(diǎn)的溫度與平均溫度有顯著差異時(shí),該點(diǎn)為冷點(diǎn)或熱點(diǎn)。滿載熱分布試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的冷點(diǎn)或熱點(diǎn)為下階段進(jìn)行熱穿透試驗(yàn)重點(diǎn)考察的位置。應(yīng)至少連續(xù)運(yùn)行3次完整的滅菌程序，考察滅菌設(shè)備的均勻性和重現(xiàn)性。

3、熱穿透試驗(yàn)

熱穿透試驗(yàn)主要是在滅菌過(guò)程中獲取不同位置的產(chǎn)品實(shí)際達(dá)到的溫度和F0值，從而了解不同位置之間，以及與日常運(yùn)行時(shí)滅菌設(shè)備記錄的溫度與F0值之間的差異。

應(yīng)根據(jù)滿載熱分布試驗(yàn)的結(jié)果制定試驗(yàn)方案，至少進(jìn)行最大和最小裝載條件下的熱穿透試驗(yàn)。 若滿載熱分布試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有冷點(diǎn)或熱點(diǎn),應(yīng)重點(diǎn)采集冷點(diǎn)或熱點(diǎn)位置的熱穿透數(shù)據(jù)。一個(gè)滅菌工藝的試驗(yàn)應(yīng)至少運(yùn)行3次滅菌程序以證明其重現(xiàn)性。

熱穿透試驗(yàn)方案應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明所用的溫度傳感器的數(shù)量及其安裝分布方式，裝載的形式,實(shí)驗(yàn)采用的是真實(shí)產(chǎn)品還是模擬產(chǎn)品，各項(xiàng)試驗(yàn)運(yùn)行滅菌程序的次數(shù)。如果采用模擬產(chǎn)品,應(yīng)有數(shù)據(jù)證明模擬產(chǎn)品與真實(shí)產(chǎn)品沒(méi)有熱穿透差異。

為了預(yù)判可能不易達(dá)到均勻受熱的部位,有目的地安裝溫度傳感器并確定試驗(yàn)的次數(shù),應(yīng)根據(jù)滅菌設(shè)備的特點(diǎn)進(jìn)行分析。 用于驗(yàn)證的溫度傳感器和溫度數(shù)據(jù)采集記錄系統(tǒng)應(yīng)符合要求。 儀器測(cè)量溫度的誤差至少不大于滅菌溫度參數(shù)允許波動(dòng)范圍的 1/3。 如滅菌溫度范圍為121℃土1.5℃,則溫度采集系統(tǒng)的誤差不能超過(guò)0.5℃。

國(guó)際上并沒(méi)有明確地規(guī)定各項(xiàng)試驗(yàn)所需要的探頭數(shù)量，但原則是根據(jù)設(shè)備的設(shè)計(jì)和工作原理合理地判斷可能的不易達(dá)到均勻受熱的部位,有重點(diǎn)地安裝探頭。 溫度測(cè)試所使用的溫度探頭在驗(yàn)證前后都應(yīng)經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)溫度計(jì)校驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)溫度探頭每年都應(yīng)送法定計(jì)量單位校驗(yàn)。