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連續(xù)流反應技術：可持續(xù)化生產的利器
【Green Chemistry綜述】連續(xù)流反應技術：可持續(xù)化生產的利器
幾年之間，連續(xù)流反應技術已經從小眾的學術應用研究轉化為一種*的工業(yè)技術。其優(yōu)勢在于該技術所表現(xiàn)出安全、、高質與低成本的特點。讓我們跟隨Chemtrix BV公司的Charlotte Wiles和的腳步，回顧近幾年使用流動化技術進行研發(fā)的文章，探討該項技術在化學工業(yè)的可持續(xù)生產中所發(fā)揮的作用（該篇綜述Continuous process technology: a tool for
sustainable production發(fā)表于Green Chem., 2014, 16, 55–62，DOI: 10.1039/c3gc41797b）。
什么是連續(xù)流反應器？
流動反應器（flow）、微反應器（micro）或者是中級反應器（meso）都是為了增強化學反應的連續(xù)性能而命名的裝置。由于人們越對傳統(tǒng)的釜式反應中反應體積及容器的限制越發(fā)感到不滿，因此，連續(xù)流技術在這一背景下應運而生。這項技術可以根據(jù)具體反應過程和目標，對反應器尺寸及其性能進行很好的優(yōu)化調整。該技術的關鍵在于反應系統(tǒng)在滿足所需性能的同時要使得其體積盡量小。流動化技術表現(xiàn)出了廣泛的使用性能，既可以滿足于小試規(guī)模下對反應基本調試的需求，也可以滿足大規(guī)模的工業(yè)化生產。因此不管是工藝項目中研發(fā)階段還是生產實施階段，用戶都能夠充分感受到連續(xù)流技術區(qū)別于釜式反應所帶來的切切實實的優(yōu)勢和好處。
連續(xù)流反應器的種類
反應器的種類和以及其材料構成有很多，可以基于反應類型進行選擇。選擇的時候同時也必須要考慮所需要的化學兼容性、溫度范圍、壓力要求以及其他啟動反應所需的條件（例如熱、微波、超聲、光化學或電化學等等）。已經報道過的反應器材料有聚合物、硅、玻璃、金屬和陶瓷。另外，反應器的類型還取決于過程研究的目標，對于實驗室級別的小試反應，能夠有一個簡單的管狀系統(tǒng)可以執(zhí)行反應就足夠了。但是，如果是生產級別的，則需要有更深一層的考慮，即反應器的設計必須考慮反應特性的維護，如傳質、傳熱、反應時間和停留時間分布，通常會選用微反應器或者是中級反應器。綜上所述，連續(xù)流反應技術可以為從早期開發(fā)到工業(yè)生產的過程提供了一條清晰的開發(fā)途徑。
連續(xù)流進程在可持續(xù)化工生產中的作用
工藝優(yōu)化（PI）是發(fā)展可持續(xù)的合成工藝的一個關鍵方面，連續(xù)流反應器的一個關鍵特征是能夠在高壓力下正常運行，這有利于在高溫下使用低沸點溶劑和試劑，利于產品的分離。此外，在這種系統(tǒng)中反應受到嚴格的參數(shù)控制，這意味著在沒有保護基團的情況下，可以進行選擇性反應，從而減少獲得合成目標化合物所需的反應步驟及純化操作。此外，該策略下工藝放大時相關的風險較小。并且也具有很多可觀的資源效益，包括更有效地利用時間、成本和材料，以及減少廢物產生等。在近對50家歐洲公司進行的調查中，選擇連續(xù)流技術的原因主要是考慮到該技術的安全性，其次是競爭力和產品質量。而目前連續(xù)流技術所帶來的綠色可持續(xù)收益還沒有作為選擇該項技術的一個決定性因素，而未來幾年這一因素也會逐漸引起重視。本文也通過一系列文獻實例，重點介紹了在實驗室和生產規(guī)模上開發(fā)和執(zhí)行連續(xù)流技術這一可持續(xù)化學工藝的技術應用。
連續(xù)流技術的安全性
在工藝優(yōu)化時，如何減少溶劑使用是需要考慮的個問題。在釜式反應中，過量溶劑易于對反應熱進行控制，因此導致溶劑的過多使用，并增加投料時間。而連續(xù)流反應器中，其更加有效的熱控制能力意味著可以改善溶劑的使用劑量。此外，它們甚至還可以通過過程控制，在高溫下進行放熱反應。Roberge和Kappe[1]發(fā)展了連續(xù)流合成四氮唑的策略，利用有機腈中添Sodium azide的方法，使用流動反應器，使得該工藝安全性有所提高，有效的合成了一系列5位取代的1H-四唑類化合物（圖1）。
圖1 Roberge和Kappe使用連續(xù)流技術合成5位取代的1H-四唑類化合物
采用雙進料管式反應器，作者用Sodium azide水溶液（2.5當量）與腈的NMP–AcOH溶液反應。將體系加熱到220°C，作者能夠安全地原位生成HN3，以75%- 98%的分離產率、5-15分鐘的反應時間，大規(guī)模的合成了四唑化合物。與釜式反應相比，作者認為流動反應器為大規(guī)模合成四唑提供了一種更安全的方法，因為連續(xù)流反應器中充滿液體，沒有頂空體積。
對于其他有害試劑的使用以及不穩(wěn)定中間體的合成，一些小組將連續(xù)流技術用于疊氮化合物的反應合成。Seeberger等人[2]探索了該技術在有效安全地進行芳基疊氮化物的熱解或光解等高能反應中的使用性能。作者使用不銹鋼管反應器（體積= 2 mL）用于一系列高溫（180-220 ℃）條件下由疊氮基丙烯酸酯合成吲哚的反應，該反應可以用于制備治療精神分裂癥藥物如DAAO抑制劑的前體（1）。反應的產率很高（每21 min 8.5 g）。雖然這些反應已經在實驗室研發(fā)水平特別是在天然產物合成中得到應用，但高沸點溶劑和密封管式反應器的使用限制了其工業(yè)規(guī)模上的應用（如圖2所示）。
圖2 Seeberger使用連續(xù)流技術用于疊氮基丙烯酸酯的熱解
不穩(wěn)定中間體的現(xiàn)生產
Lappeenranta 理工大學的Kolehmainen長期從事開發(fā)安全生產過羧酸的工藝，他評價了切口 - 叉指式微混合器（slit-interdigital micromixer）的使用性能[3]。5 oC的被證明是優(yōu)的反應溫度。作者通過設計一種緊湊型的反應裝置，以每小時20 kg（23 wt%）的速度實時生產過乙酸，這種方法免去了對過乙酸這種有害氧化劑的運輸。這為未來分散型商業(yè)模式的意義提供了很好的一個案例思考，因為這有利于降低運輸成本，提高生產安全。
快速生成化合物庫
Organ等人利用多毛細管反應器探索了多向合成（diversity oriented synthesis, DOS）方法[4]。可以通過消除/雙aza-Michael策略一鍋法制備由50個1,2,5-噻二嗪1,1-二氧化物衍生物組成的化合物庫。使用這種方法，作者能以毫克級水平生產目標物，產率在50%-80%。并通過操作單個毛細管反應器延長反應時間至兩周進而可以提供100-300mg的物料。
的反應控制
利用連續(xù)流動裝置可以實現(xiàn)盡可能短的反應時間，Yoshida等人[5]近將其用于制備天然產物Macbecin I（2）的關鍵中間體的合成。通過控制每步的反應時間，作者能夠以73％的總收率有效地合成目標化合物。（如圖3所示）
圖3 連續(xù)流技術對反應時間的控制
新型合成路線的實現(xiàn)
還是要再次提到連續(xù)流反應器的優(yōu)異的時間控制的性能，Kim、Nagaki和Yoshida[6]報道了在含羰基化合物在不被保護的情況下，可以進行有機鋰反應。使用微通道反應器，作者能夠進行碘化物 - 鋰交換，反應時間<0.003秒，然后將生成的有機鋰衍生物與一系列親電試劑反應。隨后證明這種新的方法用于可用于合成天然產物Pauciflorol F的關鍵中間體3（81％產率; 212mg/min），如圖4所示。
圖4 Pauciflorol F的關鍵中間體3合成中的鋰碘交換反應
反應選擇性
輝瑞公司的研究人員長期從事對H3拮抗劑氟代環(huán)丁烷的合成研究[7]，發(fā)現(xiàn)向酮酯中間體中添加Mg配合物需要嚴格的化學計量控制，并控制添加時間和反應溫度才可以實現(xiàn)反應的選擇性。運用連續(xù)流技術有利于目標分子的合成（如圖5所示）。利用管式反應器，作者在-5℃的反應溫度下成功地得到了12g產物（65％產率; 20%副產物）。實驗結果很好，并且避免了耗時的1小時加料時間。作者構建了基于靜態(tài)混合器的千克實驗室設備，并考察了反應器溫度（-25至0℃）對反應的影響。終作者得出結論，0 oC提供了優(yōu)的溫度并且對不影響反應的選擇性。由此可見，在釜式反應中，往往需要低溫條件與控制滴加試劑速率相結合才能維持的反應選擇性。在連續(xù)化技術中，其表現(xiàn)的熱控制的性能以及化的控制，可以在改善反應選擇性的同時，大大的降低化合物的生產成本。
圖5 連續(xù)流技術下的選擇性反應
避免操作暴露
為了減輕工人在工業(yè)生產中的化學品暴露問題，Eli Lilly & Company禮來公司的研究人員[8]將連續(xù)流技術運用到了細胞毒性磺酰胺的生產中（如圖6所示），作者通過篩選一系列溶劑和堿的種類，在65 oC的反應溫度下，IPA–H2O–甲苯為溶劑體系中，以99%的轉化率合成出目標化合物。隨后通過在線逆流萃取和連續(xù)結晶，的提純化合物。該生產裝置的生產能力為5.2 g/h。
圖6 生產細胞毒性化合物的連續(xù)流策略
降低生產成本
Buddoo等人[9]報道了使用靜態(tài)混合器對從植物油中提取的甘油三酯進行酯交換以生產脂肪酸甲酯（FAME）的技術。表1比較了連續(xù)化和傳統(tǒng)釜式生產技術，強調了其在每年2萬噸產量下資本（24%）和制造（11%）成本中的巨大潛在的節(jié)約空間。
表1 釜式反應和連續(xù)流技術在生產FAME中的對比
亞硝酸酯在化學和制藥工業(yè)中可作為合成砌塊和試劑，Monbaliu等人[10]研究了玻璃連續(xù)流反應器在其合成中的使用（如圖7所示）。舊的工藝采用亞硝酸或氧或硝酸存在下的氮氧化物反應，需要較長的反應時間和重復性的萃取/蒸餾操作，以分離制備亞硝酸酯。為了開發(fā)更經濟性的工藝，Monbaliu等人探討了在流動狀態(tài)下使用鹽酸和亞硝酸鈉進行液相反應的可行性。使用18 oC的反應溫度和預冷卻的進料，同時在反應器出口處進行了液相分離，以將有機部分與水分離；并用尿素處理有機部分，以去除任何過量的亞硝酸。在4.8 s的反應時間內，作者能夠分離出純度大于98%且轉化率大于99%的亞硝酸異丙酯，而傳統(tǒng)釜式反應法的轉化率僅為90%。這說明了說明了連續(xù)流技術合成有機亞硝酸鹽的可行性，其生產能力可在每年10噸左右。
圖7 流動化技術用于亞硝酸的酯化
多步連續(xù)操作
雙相反應系統(tǒng)的使用可以驅動可逆反應的平衡向所需方向移動，但在快速不可逆反應的情況下，同樣的原理也可以應用于從反應體系中提取/分離目標產物。Jensen等人[11]近報道了一種集成壓力控制的膜基液-液分離器的制造方法。通過控制壓力，作者實現(xiàn)了己烷-水或乙酸乙酯-水混合物體系的分離（1 - 10 ml/min），通過這種模塊來促進溶劑“交換”，可以實現(xiàn)多步驟連續(xù)流操作。
新的應用領域：用于新型材料的合成
除了合成有機小分子，連續(xù)流反應器也逐步發(fā)展為制備納米材料的工具。Abou Hassan等人[12]報道了他們通過將兩個流動反應器串聯(lián)在一起，僅用16分鐘就可合成的高質量CoFe2O4納米顆粒。在個反應器中，在室溫下迅速使Fe3+和CO2+均勻化，以提供各自氫氧化物的沉淀物，隨后加熱至98 oC，在此基礎上觀察到非晶形氫氧化物老化并演變?yōu)榻Y晶CoFe2O4。與釜式工藝所制備的10-20 nm顆粒的相比，二級流動法生成的顆粒平均直徑僅為5 nm。
Maggini等人[13]利用Coflore Agitated Cell 連續(xù)多級攪拌反應器（AM技術公司）報告了利用重氮基元功能化碳納米管的方法，這項技術可以根據(jù)反應時間調整功能化程度。同時，該方法吸引人的是將反應時間從釜式反應的15小時縮短到僅僅30分鐘。
Wong等人[14]報道了在10毫升管式反應器中。利用Suzuki偶聯(lián)反應制備聚合物的方法，將單體溶液、鈀催化劑和水溶性堿加入一個加熱加壓（8 bar）體系中，反應0.5～2h后，可以得到70～90%的目標聚合物，且分子量分布特性有明顯的改進。圖8是一種用于合成共軛聚合物的通用方法，該方法在有機光伏領域有很大的應用價值。
圖8 連續(xù)流技術合成共軛聚合物的通用方法
連續(xù)流技術對于可持續(xù)生產發(fā)展的推動
從綠色化學的角度來看，連續(xù)流技術已被證明有助于工藝優(yōu)化、提供新的合成路線、提高反應選擇性、降低下游加工成本和提高工藝安全性。然而，雖然連續(xù)流技術是其他一些制造業(yè)（如食品和石化）經常使用的一種技術。但化學工業(yè)，特別是制藥工業(yè)中，一個限制因素是技術更換需要重新進行監(jiān)管審批。美國環(huán)境保護署可持續(xù)技術司的Gonzalez報道了[15]可持續(xù)連續(xù)流工藝的優(yōu)勢，其可以實現(xiàn)“對多個關鍵反應器和反應參數(shù)進行高度控制”，正如之前討論的一樣。雖然使用連續(xù)化技術的工業(yè)實例數(shù)量不斷增加，為了鼓勵更多用戶體會到該技術在反應和后處理階段的所表現(xiàn)出的優(yōu)勢，需要報告更多成功和失敗的實例，以使得那些潛在用戶能夠有所借鑒，讓人了解這項技術的成功與現(xiàn)存的挑戰(zhàn)，還有經濟成本上的優(yōu)勢與劣勢。
本文結論
- 與攪拌反應器相比，連續(xù)流反應器具有顯著的優(yōu)勢，包括提高對熱效應的處理能力、增強混合能力和更大的操作窗，從而能夠開發(fā)出安全、、穩(wěn)健和可持續(xù)的合成生產工藝。
- 在生產中所帶來的效益不于提高工藝安全性，還包括實現(xiàn)更、更低成本的工藝，從而降低下游加工成本和人力成本。
- 在實驗室和生產規(guī)模上的應用意味著連續(xù)流反應器技術能夠得使得早期研究人員與生產工程師雙雙受益，促進安全、和可持續(xù)工藝的發(fā)展。
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Chemtrix 公司簡介：
Chemtrix BV. 公司一直致力于研究實驗室化工廠——用于制藥和化學工業(yè)的研究和生產的流動化學合成系統(tǒng)，擁有從應用于研發(fā)階段的低通量微通道反應器（Labtrix Start，Labtrix S1）到生產階段的高通量微通道反應裝置（3D-Print，KiloFlow，Protrix，Plantrix），讓使用者可以實現(xiàn)從研發(fā)到生產的直接跳躍。Chemtrix BV.公司是連續(xù)流化學合成技術和連續(xù)流動化學合成儀器的供應商，在流動化學領域擁有多項技術，公司擁有應用研究團隊，總部設在荷蘭，應用研發(fā)部門Chemtrix R&D實驗室設在英國郝爾大學。由于公司強大的技術支持，Chemtrix除了提供流動化學反應系統(tǒng)產品以外，還提供以下服務：
1、合同研究、研發(fā)外包
2、化學可行性研究
3、工藝優(yōu)化
4、放大研究
5、設備工藝研究
6、合同制造
7、培訓
反應器采用玻璃材質或無壓燒結碳化硅材質，化學兼容性強，Chemtrix產品系列Labtrix Start，Labtrix S1，KiloFlow，Protrix，Plantrix為用戶提供了從研發(fā)到生產階段各種用途的流動反應合成系統(tǒng)。
深圳市一正科技有限公司，作為荷蘭Chemtrix公司（微通道反應器）、英國AM公司（連續(xù)攪拌多級反應器、催化加氫系統(tǒng)）、英國NiTech公司（連續(xù)結晶儀、連續(xù)合成儀）在中國區(qū)的代理商和技術服務商，為廣大高校和企業(yè)提供連續(xù)合成、在線萃取、連續(xù)結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續(xù)工藝解決方案。
公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業(yè)大學、浙江工業(yè)大學、河北工業(yè)大學等高校研究機構合作成立微通道連續(xù)流化學聯(lián)合實驗室，致力于推動連續(xù)流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業(yè)、能源材料、食品飲料等領域的應用，合作實驗室可以為客戶的傳統(tǒng)間歇釜式工藝在連續(xù)流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續(xù)流工藝開發(fā)工作，促進制藥及精細化工企業(yè)由傳統(tǒng)間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續(xù)工藝轉變。
公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續(xù)流微通道工業(yè)化應用技術中心（以下簡稱“工業(yè)化技術中心”），旨在打造集連續(xù)流微通道工藝開發(fā)、中試試驗、工業(yè)化驗證、技術交流于一體的綜合性連續(xù)流微通道應用技術服務中心，以為廣大生物醫(yī)藥企業(yè)、化工類企業(yè)提供專業(yè)、完善的智能化連續(xù)流工藝整套系統(tǒng)解決方案及技術服務方案。