5.3穩健測試方法的開發

顆粒相關的取樣分散手段多種多樣，測試方法開發的重點是讓顆粒在不被破壞的前提下處于相對穩定的分散狀態下被檢測，此時測試結果相對穩定，受環境條件的細微變化的影響小。對常見的樣品分散方法，例如攪拌速度，超聲強度和時間，分散解聚劑的使用和用量，分散壓力的大小，下料速度、加樣量（遮光率相關）等的控制，通常采用在不斷加強或減弱相對應分散方法的同時實時記錄粒徑結果和對相應參數變化制圖進行分析。通常所得的圖像包括若干快速變化的過程和一個平臺期，類似酸堿滴定的曲線，所以通常被稱作滴定法方法開發。

圖9.典型的激光粒度儀濕法分散過程

如上圖所示，在樣品加入進樣器循環攪拌30秒后開啟超聲，每10秒測試一次記錄測試結果。可以看到經過攪拌和超聲分散1分鐘以后特征粒徑D50、D10和D90趨于穩定，我們終選取分散1分30秒穩定狀態的分散條件作為該標號產品的測試標準，可以明顯減少結果的波動，從而提高了質控的穩健性。

圖10. 典型的激光粒度儀干法分散壓力滴定過程

又比如，在干法測試中重要的參數是分散氣壓。選擇多大的分散氣壓，一方面需要保障較細顆粒的分散效果，另一方面要盡量避免高壓力梯度氣流對樣品顆粒的破碎效果。評估此參數選擇是否合適的方法，一是逐步增加、減少分散氣壓看測試結果隨之的變化。一般從低到高的分散壓變化可以看到測試結果逐漸變小，到達一平臺期后，又進一步減小。前者是由隨分散壓提高顆粒逐步被分散*，團聚減少達到穩定；后者則可能樣品顆粒發生了碎裂。一般來說，隨著分散進行，代表大顆粒的D90將比小顆粒的D10更早穩定下來，如果發生了顆粒破碎，D90波動常常大于D10。如上圖所示，該樣品干法測試宜選用1.5bar左右的分散壓力，可以獲得真實性結果。對于一些非常脆弱的樣品，則可能在未*分散的情況下就發生了碎裂，此種情況就需要嚴格保證在一致的條件下分析樣品，能結合其他方法學測試手段來確定測試條件，例如采用顯微圖像法或以濕法測量等。部分內置分散壓力和負壓力傳感器的儀器，在測試條件的一致性把控和結果追溯時都可以起到積極的作用。

類似的我們可以在其他條件不變的前提下，逐一找到各相關取樣、分散、測量的條件，并把這些方法及相關參數以SOP測量文件固定下來，用于未來同類樣品的質控。

需要說明的一點，科學的分散并不總是意味著將顆粒分散到*，適宜的顆粒表征測量宜盡量模擬顆粒在工藝或應用中的狀態進行，結果更具應用指導性。例如對油懸浮劑的測試，如果考察懸浮劑貯藏穩定性，可以以油性介質進行分散測量劑型中懸浮顆粒的粒徑，如果考察懸浮劑的乳化施用效果，則應模擬該劑型應用以水為介質在發生乳化反應中檢測相應顆粒的狀態。

5.4 科學的參數設定

未知折射率、吸收率顆粒的參數設定，需要參考反演計算冗余（常稱作擬合殘余或殘差）及測量重現性等確定。一般除常見的純晶體物質的折射率、吸收率有據可查外，醫藥農化制劑的顆粒大多為有機或包裹體混合成份，是難以檢索顆粒物的相關參數的。我們可以在科學的測試方法下，進行多次取樣重現性測試后，對這些測試結果編輯，更換不同折射率參數來觀察。通常的折射率、吸收率設定具有粒度結果重現性好，殘差相對較小的特點，部分粒度儀內置的自動折射率、吸收率參數匹配計算功能也大多基于此原則。

激光粒度儀的顆粒粒度測試是一種統計學測量行為，為了提高測試的穩健性，統計代表性與分析顆粒數量息息相關，通常情況下寬分布和有少量組份質控需求的樣品宜使用較長的測量時間。如下圖所示，橫軸為測量時間，縱軸為測試結果重現性偏差，該樣品的測量時間設定從1秒逐步增加到20秒時，結果的重現性相對標準偏差從大于7%逐漸降低并在10秒后趨于穩定至1%左右，顯示了該樣品的質控測量時間不宜小于10秒。

圖11.某樣品激光粒度儀測量時間設定與D50相對標準偏差

綜合以上粒徑質控體系的優化的過程，我們選取了3臺珠海歐美克儀器有限公司的智能全自動激光粒度儀LS-609，采用*相同設置的經過方法開發確定的SOP測量文件，并設定許可加樣遮光率范圍5~12%，每臺儀器各選取20名實驗室操作人員進行前文提到的顆粒在介質中微溶的25%嘧菌酯水懸浮劑的粒徑測試。值得一提的是這些操作人員中大多數人均是經過簡單的演示后使用LS-609粒度儀。3臺LS-609激光粒度儀各對應的20位操作員測得的D50結果如下圖顯示，所有結果均在1.76um附近小幅波動。

圖12. LS-609粒度儀3臺之間重現性測量D50結果統計

同時我們也發現，儀器與儀器之間結果也幾乎*一致，詳情見下表統計結果。顯示了該粒度儀和SOP測試方法在此難測的不穩定樣品質控中，亦可達到十分優良的水平。

表1. LS-609粒度儀3臺之間特征粒徑平均值及重現性指標

6  質控體系建立和顆粒質量信息的流轉

6.1企業內研發、試產到規模生產的顆粒質量控制

為了確保企業內從客戶需求的工程確認、研發試制到大規模生產的物料的質量一致性或保證批量生產順暢的運轉、提高批次間一致性，需要根據具體的顆粒產品特點和工藝要求設計質控關鍵位點和不同位點的質控標準，如常見的原料的采購、儲藏、發料、輸送、研磨、分級、混合、裝配等關鍵位點都可能涉及到顆粒原料、中間產品、成品的粒徑分布的變化。

當環境發生變化時，例如儀器的更換、介質質量波動、生產產品配方/材質/純度/晶型的變化、軟件算法的升級等，已建立的質控體系可能會受到新的變化的沖擊。此時，需要重新對測試方法開發的過程進行一致性驗證和調整，以使新的測試方法適應環境變化，依然具有充分的穩健性，避免企業質控水平的下降。

6.2產業鏈上下游質量信息的共識及終產品的質量信息

產業鏈中企業之間粒徑質量信息的交換常見的困擾是，同樣的樣品上下游測試結果不同，有時候還會差異較大。除開前面講的不同企業測試方法的不同，儀器本身的不同也是重要的影響因素。不同粒度儀通常會采用球形標準物質，例如已知粒徑的玻璃微珠，乳膠顆粒等進行標定，理論上應該都能準確測出它們的真實粒徑。但在自然界中的顆粒通常是不規則的，即非標準球形，在不同硬件設計的儀器條件下，粒徑等效的條件是有差異的，加之反演算法也不盡相同，如此會造成測量結果的不同。一般來說，不同的粒度儀器，對同一樣品得到不同粒度測量結果，只要這些結果在可信的范圍內都是正常的（除非是標準球形樣品），都是對樣品粒徑真實性的反映。

鑒于不同粒度測試設備測試結果不一樣的現狀，非球顆粒粒徑無真值且質控的目的是鑒定生產樣和標準樣的差異，因此，確定粉體質控標準的依據宜采用以符合上下游企業認定的參考樣品在自己所擁有的某型號儀器以穩健方法測量的結果。以具體樣品傳遞質量信息，往往比以從其他方不確定方法及型號粒度儀的粒徑分布報告傳遞的信息更可靠，可以避免由于對粒度分析原理和實踐了解不足造成的分歧和誤解。

7 穩健的粒徑質控體系管理

綜合上文所述，穩健的質控體系的管理可以通過以下方法進行。選擇滿足應用需求的分辨能力的粒度儀，進行科學的測試方法開發及優化，以SOP標準化測試流程進行樣品測試，同時留存/設計與產品質控要求接近的可長時間保存的參考樣品經常驗證儀器和方法的有效性（借助參考樣可以隨時了解儀器狀態，協助判斷取樣分散等測試條件是否發生變化），在發生質控異常時根據相關影響因素逐一排查修正。除此以外，粉體的應用特性還與粉體顆粒表面特性、形貌特征、晶體結構、純度等多種因素相關，宜結合其他方法綜合評價。

需要注意的是，市面上部分儀器對于可能出現的儀器狀態的變化而產生測試結果的偏移，簡單地采用某一標準品進行所謂的“校準”，從軟件上將測試結果“修正”到標準品的標稱值。此做法在一定程度上掩蓋了儀器或測試方法上出現的影響測試結果的問題，對于非此標準品的實際樣品測試并不能都得到同樣的“修正”，極容易造成無法準確判斷產品是否變化的困擾。我們建議粒度儀用戶采用與平時測試樣品粒度和形貌相近的不易隨時間變化的標準樣品進行儀器狀態的“驗證”，以此快速判斷測試結果出現的偏差是由儀器、測試方法（例如介質變化、分散條件差異等）或是樣品本身造成的，從而借助儀器公司的服務和測試方法一致性驗證等手段，在根源上解決遇到的問題，如此就可以避免測量偏差被所謂的“校準”不斷地掩蓋和放大，以致可能造成巨大的質量風險。

參考文獻：

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