“mRNA就像一個(gè)電腦程序，你可以對(duì)其進(jìn)行編程以執(zhí)行所需的任何操作，你甚至都可以變成蝴蝶。醫(yī)學(xué)的未來是mRNA，基本上你可以使用mRNA治愈一切。"在Axel Springer的專訪中，新晉世界首富埃隆·馬斯克給予了mRNA技術(shù)超高評(píng)價(jià)，稱它是醫(yī)學(xué)的未來。

mRNA（信使核糖核酸）是由DNA的一條鏈作為模板轉(zhuǎn)錄而來、攜帶遺傳信息能指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的一類單鏈RNA。mRNA理論上可以表達(dá)任何蛋白質(zhì)，可以探索治療幾乎所有基于蛋白質(zhì)的疾病。mRNA技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域包含免疫療法、蛋白質(zhì)替換療法和再生醫(yī)學(xué)療法等；在疫苗研發(fā)中，mRNA技術(shù)得到產(chǎn)業(yè)化驗(yàn)證，推動(dòng)其在生物制藥領(lǐng)域成為非常具有潛力的技術(shù)平臺(tái)。

截至目前，全球mRNA疫苗和藥物在研管線已超200條。其中，傳染病、罕見病和腫瘤相關(guān)管線多達(dá)158條，印證了mRNA技術(shù)的應(yīng)用場(chǎng)景在不斷拓寬。疫情的爆發(fā)無疑大大加速了mRNA技術(shù)的商業(yè)化進(jìn)程。隨著mRNA疫苗研發(fā)管線越來越豐富，其生產(chǎn)工藝也逐漸趨于成熟。

mRNA生產(chǎn)工藝主要包括質(zhì)粒原液生產(chǎn)、mRNA原液生產(chǎn)、mRNA制劑制備與純化、質(zhì)檢及儲(chǔ)存運(yùn)輸。mRNA自身存在合成難度高、易降解、難保存等特性，使得mRNA藥物在研發(fā)生產(chǎn)過程控制、工程、大規(guī)模制備工藝、質(zhì)量控制與質(zhì)量體系等多方面存在復(fù)雜挑戰(zhàn)。

mRNA技術(shù)的開發(fā)難點(diǎn)和關(guān)鍵技術(shù)點(diǎn)在于合成修飾（提高mRNA分子的穩(wěn)定性，防降解）和遞送系統(tǒng)（提高進(jìn)入人體細(xì)胞的效率，產(chǎn)生抗原刺激人體發(fā)生免疫反應(yīng)）。針對(duì)mRNA的批量合成，目前較為高效的方式為體外轉(zhuǎn)錄（In Vitro Transcription，IVT）。IVT主要是以線性DNA為模板制備mRNA，主要工藝環(huán)節(jié)包括將線性化質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)錄為mRNA、化學(xué)修飾（包含5’端加帽結(jié)構(gòu)（Cap）和3’-polyA加尾結(jié)構(gòu)）、分離純化等過程。體外轉(zhuǎn)錄所用質(zhì)粒DNA的質(zhì)量、轉(zhuǎn)錄和修飾工藝優(yōu)化、反應(yīng)過程控制，都對(duì)終mRNA原液質(zhì)量至關(guān)重要。

體外轉(zhuǎn)錄合成（IVT）是一個(gè)相對(duì)復(fù)雜的酶催化過程。在合成mRNA的過程中，除DNA模板外，科研人員還需加入所需的酶、核苷酸及其它相關(guān)試劑。為了工藝穩(wěn)定性，研發(fā)人員通常采用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法(DoE)進(jìn)行工藝優(yōu)化和規(guī)模逐級(jí)放大(比如從1mL-50mL-500mL-5L的放大路徑)，以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)量的穩(wěn)步提升。

        盡管酶促合成技術(shù)在生化行業(yè)是較為成熟的（常用于合成多肽、DNA、RNA、小分子化合物等），但是在mRNA的轉(zhuǎn)錄合成中，研發(fā)人員仍面臨如下挑戰(zhàn)：

i.合成批次間的不一致性；

ii.升溫速率、溫度控制、加料過程等條件的可重現(xiàn)性；

iii.工藝過程中包含多個(gè)人工操作步驟，人為誤差影響較大。

梅特勒托利多全自動(dòng)合成反應(yīng)器可智能管理合成過程（包括試劑與原材料識(shí)別、加樣、混合等）并控制和監(jiān)測(cè)關(guān)鍵過程參數(shù)（包括pH，溫度等）。

i.  地控制反應(yīng)溫度、攪拌速率、加料過程等，合成批次間的穩(wěn)定性。體系可迅速達(dá)到設(shè)定所需溫度(如：2?C、37?C、70?C)，并在反應(yīng)過程中保持±0.1?C溫度穩(wěn)定。

ii.  提供多種不同規(guī)格的反應(yīng)釜選型可以適應(yīng)多種體積規(guī)模的反應(yīng)，了mRNA合成工藝規(guī)模放大的可行性。

iii. iControl控制軟件全程控制并記錄所有工藝過程參數(shù)，自動(dòng)保存并生成、導(dǎo)出實(shí)驗(yàn)報(bào)告，方便批次追溯和數(shù)據(jù)化管理。

iv.  iControl控制軟件可編輯模板實(shí)驗(yàn)方法，調(diào)用統(tǒng)一工藝流程模板，運(yùn)行批次實(shí)驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)批次間的可重復(fù)性。

v.  合成平臺(tái)擴(kuò)展性優(yōu)良，可搭載原位在線光譜探頭設(shè)備，深化工藝開發(fā)過程監(jiān)測(cè)控制。

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