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限速生脂酶，包括乙酰-CoA 羧化酶 (ACC)、脂肪酸合成酶 (FAS)、ATP-檸檬酸裂解酶 (ACLY) 和硬脂酰 CoA 去飽和酶 (SCD) 。脂類，包括脂肪、蠟、固醇和脂溶維生素等。近年來，我們對脂質在癌變過程（正常細胞轉變為癌細胞的過程）中的作用的理解有了重大進展1。當正常細胞逃避控制其生長的過程時，腫瘤就會發生。長期以來的研究表明，癌細胞的特征是脂質合成增加，這主要是因為分裂細胞的細胞膜需要脂質，因此開發針對脂質生成反應限速步驟的癌癥療法是合乎邏輯的。有一篇很好的綜述介紹了脂質代謝與癌癥的關系，其中有大量的背景資料和詳實的插圖2，另一篇綜述則對脂質生成抑制劑的治療前景和挑戰提出了更多見解3。本期通訊將重點介紹治療癌癥的生脂酶抑制劑的最新進展。

1.癌細胞中的脂類代謝

脂類在脂肪細胞和肝細胞中合成，其中一些脂質，如α-亞麻酸和亞油酸，哺乳動物無法從頭制造，需要從食物中獲取。癌細胞傾向于制造自己的脂類，這使得它們可以繞過強加給其他細胞的一些生長限制。它們在乙酰-CoA 羧化酶 (ACC)、脂肪酸合成酶 (FAS)、ATP-檸檬酸裂解酶 (ACLY) 和硬脂酰 CoA 去飽和酶 (SCD) 等限速生脂酶水平升高的幫助下做到了這一點4。除細胞生長外，腫瘤還以多種方式利用脂質，包括致癌信號，這凸顯了癌癥中脂質代謝的復雜性。腫瘤細胞可增加新脂肪的生成、脂肪酸的攝取和脂肪酸的氧化，以產生能量和積累脂肪。癌癥通過改變脂質代謝來調節鐵蛋白沉積介導的細胞死亡、支持轉移以及與腫瘤微環境的相互作用2。不幸的是，健康的組織，特別是免疫系統中的健康組織，也需要脂質，這就限制了一般代謝抑制劑的效用5。

圖1：脂肪酸合成和可能成為潛在藥物靶點的關鍵酶示意圖。

2．乙酰-CoA羧化酶

乙酰-CoA羧化酶（ACCs）有兩種異構體：ACC1和ACC2，又稱 ACCα 和 ACCβ，是哺乳動物新陳代謝的核心酶，能夠介導脂肪酸合成、糖酵解和其他碳轉化（圖 1）。ACCs將乙酰-CoA轉化為丙二酰-CoA6，這些酶有望成為癌癥治療的靶點。在一些癌細胞中的 ACC 水平升高，一些小分子抑制劑已進入臨床試驗的不同階段。ND-646可以阻斷這兩種異構體，從而阻止非小細胞肺癌的發展7,8。肝臟特異性ND-654在小鼠身上進行了測試，發現它能減少肝細胞腫瘤11。當這些抑制劑與標準化療一起測試時，它們抑制腫瘤生長的效果比未聯合治療的效果更好8,9。有關 ACCs 在疾病調控中的作用的更多信息，請參閱 Wang 等人最近的一篇綜述10。

3.脂肪酸合成酶

脂肪酸合成酶(FAS)通過連續添加乙?；鶃順嫿ㄖ|碳鏈，最終生成棕櫚酸酯(圖1)，因此，這種酶是另一個有吸引力的抗癌抑制靶點。這種酶的上調與多種癌癥有關，FAS 抑制劑 Fasnall 在小鼠模型中可抑制乳腺癌，無論是單獨使用還是與卡鉑聯合使用11。然而，Fasnall 體現了針對單一代謝途徑進行癌癥治療的復雜性，它似乎減少了一半的體外乳腺癌腫瘤，但是增加了另一半，因此有人建議需要針對多種代謝途徑進行治療，作為常規治療的補充12。奧美拉唑是一種非處方藥，可用于控制胃灼熱，它是一種溫和的FAS抑制劑，副作用很少，因此已被重新用于癌癥治療。目前，它正被用于多種癌癥的臨床試驗2。小干擾RNA(SiRNA)是一種小片段的RNA，可通過與特定的 mRNA 結合并使其失活，從而特異性地抑制蛋白質的產生。其中一種靶向 FASN 翻譯的 siRNA ，在小鼠模型中減少腫瘤方面顯示出了良好的治療效果。最近的一篇綜述介紹了針對處于應激狀態的癌細胞的脂肪酸代謝13。

4.ATP-檸檬酸裂解酶

ATP-檸檬酸裂解酶(ACLY)將檸檬酸鹽轉化為乙酰-CoA和草酰乙酸酯(圖1)。這種酶在包括肺癌14和肝癌15在內的多種癌癥中高度表達，抑制這種酶可抑制癌癥16。最近有一篇綜述專門對 ACLY 抑制劑作為癌癥治療的臨床和臨床前應用進行了闡述17。ACLY抑制劑BMS-303141成功地抑制了肝細胞癌（HCC）18。小分子ACLY抑制劑ETC-1002已經在多種非癌癥疾病的臨床試驗中得到了深入的研究。ETC-1002在肝臟中被修飾，這對其活性非常重要9。組織特異性是抗癌藥物非常理想的特性，ETC-1002 與FGFR1抑制劑 PD173074 或PD-L1聯用，可減少肝細胞癌的發生20。腸道微生物衍生的乙酰-CoA 可繞過 ACLY 抑制，這一點在治療肝癌時尤為重要21。然而，ETC-1002也可以激活AMPK，AMPK通過抑制乙酰-CoA 羧化酶來減緩脂肪生成19。因此，ETC-1002值得進一步研究。

5.硬脂酰-CoA 去飽和酶

棕櫚酸是一種豐富的飽和脂肪酸，可被硬脂酰-CoA 不飽和酶(SCD；圖1)去飽和，并生成棕櫚油酸22。飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸的比例在腫瘤細胞中處于微妙的平衡狀態，破壞這種平衡可以殺死腫瘤細胞23,24。腫瘤的生長速度往往會超過正常血管的形成速度，這就需要腫瘤形成新的血管來獲得營養和氧氣。細胞中氧氣的耗盡會導致不飽和脂肪酸的合成不足，從而導致細胞死亡25。新的SCD抑制劑正在進行臨床前癌癥試驗，其中 MF-438 和 CAY 10566 可通過改變膜磷脂組成減少卵巢癌的發生26。雖然A939572能減少原發性黑色素瘤的生長，但卻增加了肺轉移27，這提示了我們新陳代謝途徑是如何相互關聯的。

6.未來展望——脂質酶與癌細胞轉移

癌細胞轉移的過程是一個復雜的過程，很少有細胞能完成轉移。能完成轉移的細胞依賴于脂質代謝，但有關這些脂質酶對轉移的影響的數據卻很復雜。例如，抑制ACCs會增加Acytl-CoA的水平，這可能會抑制 ACC1 刺激的乳腺癌轉移28。一些轉移到大腦的癌癥會選擇缺乏脂質的區域，因為這些癌細胞可以制造自己的脂質；因此，靶向 FAS 能有效防止轉移到腦部的乳腺癌細胞存活29。一般說來，癌細胞的特點是脂代謝升高，這是由限速生脂酶控制的。不幸的是，健康的細胞也需要脂質，所以我們的目標是減緩而不是停止這些關鍵酶的活性，這樣做往往會減緩癌癥的生長。通過小分子抑制劑抑制脂質代謝的變化已經成為癌癥研究的一個有廣闊前景的領域2。

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