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TACE 聯(lián)合CIK 治療晚期肝癌患者療效評(píng)價(jià)

董 靜，陳照林，陳 曦，劉 波

【摘要】目的 探討采用經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)（TACE）聯(lián)合應(yīng)用細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）治療晚期肝癌患者的臨床療效。方法 我科 2012 年 1 月～2013 年 12 月住院的原發(fā)性肝癌患者 60 例，被隨機(jī)分為兩組。30 例患者在TACE 治療基礎(chǔ)上給予CIK 治療，另 30 例患者僅接受TACE 治療。取患者自體外周血或健康產(chǎn)婦分娩臍血行CIK 培養(yǎng)。在 TACE 治療 10～15  d 后給予 CIK 細(xì)胞懸液（含 1.0×109  個(gè)細(xì)胞）外周靜脈輸注，連續(xù)或隔日輸注 1次，共 3 次。結(jié)果 在治療 6 m 時(shí)，聯(lián)合組血清甲胎蛋白水平為 （87.27±29.45） ng/ml，顯著低于 TACE 組[（158.78±99.09） ng/ml，P＜0.05]；聯(lián)合組腫瘤大小為（4.37±1.78）cm，也顯著小于 TACE 組[（5.48±1.61）cm，P＜0.05]；治療后 3  m、6  m 和 9  m 行影像學(xué)檢查，聯(lián)合組病灶無(wú)增多、增大，TACE 組在治療 3  m 后有 4 例出現(xiàn)肝內(nèi)病灶增大；聯(lián)合組 2  a 生存率為 53.3%，顯著高于 TACE 組的 33.3%（P＜0.05）。結(jié)論    TACE 聯(lián)合 CIK 治療晚期肝癌患者有一定的效果，患者耐受性良好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，能明顯提高患者生存率。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性肝癌；肝動(dòng)脈栓塞化療；細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞；治療

對(duì)于中晚期患者，臨床醫(yī)生更加關(guān)注肝動(dòng)脈栓塞 化 療 （transcatheter arterial chemoembolization，TACE） 和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine- in-duced  killer，CIK） 治療或聯(lián)合治療等控制肝癌病程[1~5]。我們?cè)谥袊?guó)臨床實(shí)驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)了一項(xiàng)TACE 聯(lián)合 CIK 細(xì)胞治療肝癌的臨床研究（ChiC- TR- ONC- 12002101），現(xiàn)將臨床療效報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1  研究對(duì)象 我院 2012 年 1 月～2013 年 12 月診治的晚期肝癌患者 60 例，女性 8 例，男性 52 例； 年齡 32～68 歲（52.2±15.1 歲）。符合衛(wèi)生部 2011年頒發(fā)的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。肝功能 Child- Pugh 評(píng)分 A 級(jí)或 B 級(jí)，無(wú)腹水，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無(wú)門脈癌栓，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6 個(gè)月，無(wú)外科手術(shù)切除指征或患者拒絕手術(shù)。排除存在嚴(yán)重感染、患有嚴(yán)重心、肺、腎、造血及代謝系統(tǒng)疾病、入院時(shí)即伴有循環(huán)功能衰竭、肝內(nèi)巨塊狀、彌漫型肝癌， 排除存在對(duì)化療藥物和 TACE 治療禁忌證或?qū)ι镏破愤^(guò)敏者。30 例患者接受 TACE 聯(lián)合 CIK 治療，另 30 例僅接受 TACE 治療。治療前，兩組患者年齡、性別、腫瘤數(shù)目、直徑、血管侵犯等基礎(chǔ)資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者簽署知情同意書(shū)。

1.2藥物、儀器與試劑 IL- 1、IL- 4 （Peprotech 公司）；1640 *培養(yǎng)基（Hyclone 公司）、胎牛血清（杭州四季青）；MTT （Gibco 公司）；淋巴細(xì)胞分離液（天津?yàn)笊锟萍加邢薰荆豢?CD3- FITC／抗CD56- PE 及同亞型對(duì)照抗體（美國(guó)貝克曼公司）；流式細(xì)胞儀和相應(yīng)軟件購(gòu)自貝克曼公司。

1.3CIK 細(xì)胞的分離、純化和培養(yǎng) 取患者自體外周血或臍血行 CIK 培養(yǎng)。臍血采自我院婦產(chǎn)科健康剖宮產(chǎn)足月胎兒，經(jīng)家屬同意簽署捐獻(xiàn)同意書(shū)。送我院細(xì)胞中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行培養(yǎng)，采用 Ficoll 兩步分離法分離出臍血單個(gè)核細(xì)胞，用含血清培養(yǎng)基調(diào)整細(xì)胞數(shù)為 1～5×106/ml，在 37℃、5%CO2 培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，于培養(yǎng)的第 1 d 加入終濃度為 1000U/ml 的IFN- γ（上海滬鼎生物科技有限公司）；第 2 d 加入終濃度為 100 ng/ml 抗 CD3 單克隆抗體【妙通（上海）生物科技有限公司】、1000 U/ ml 的 IL- 2（上海常斤生物科技有限公司），而后每隔 1～2 d 加入新鮮的含 1000U/ml 的 IL- 2 *培養(yǎng)液，并調(diào)整細(xì)胞數(shù)為 1～5×106/ml，繼續(xù)培養(yǎng)、傳代，定期補(bǔ)充抗

CD3 和IL- 2。使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞 CD 抗原的表達(dá)情況。同時(shí)取培養(yǎng)上清行乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、HIV 和梅毒感染標(biāo)志物檢測(cè)，行細(xì)菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)，檢測(cè)抗支原體 - IgG 和內(nèi)毒素水平。

1.4TACE 術(shù) 采用改良的 Seldinger 技術(shù)在局部麻醉下經(jīng)皮行右側(cè)股動(dòng)脈穿刺插管，在數(shù)字減影血管造影（digital  subtraction  angiography，DSA）引導(dǎo)下，至腹腔動(dòng)脈主干，再進(jìn)入至肝固有動(dòng)脈或其動(dòng)脈分支，行肝動(dòng)脈造影。明確靶血管后，將微導(dǎo)管超選擇插入腫瘤的血液供應(yīng)動(dòng)脈，注入順鉑（DDP）30～60mg、5-  氟尿嘧啶（5- Fu）750～1  000  mg，表柔比星30～50 mg 與超液化碘油 10～20 ml  充分混合成的乳劑，緩緩注入，然后用 1～2 mm 明膠海綿栓塞供血?jiǎng)用}。

1.5CIK 治療 所有 60 例患者均接受 2 次以上TACE 治療，平均間斷 6～10 w。聯(lián)合組 30 例患者在此基礎(chǔ)上接受 CIK 細(xì)胞治療，即在 TACE 治療10～15 d 后給予 CIK 細(xì)胞懸液（含 1.0×109 個(gè)細(xì)胞）外周靜脈輸注，連續(xù)或隔日輸注 1 次，共 3 次。

1.6檢測(cè)和檢查 采用 ELISA  法檢測(cè)肝炎病毒標(biāo)記物（上海科華生物工程有限公司）；使用日立 7600 全自動(dòng)生化分析儀和上海長(zhǎng)征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司提供的試劑檢測(cè)血生化指標(biāo)； 采用美國(guó)雅培i-2000SR 化學(xué)發(fā)光分析儀及其配套試劑盒檢測(cè)腫瘤標(biāo)記物；常規(guī)檢測(cè)凝血功能指標(biāo)和甲胎蛋白。常規(guī)行肝臟增強(qiáng) CT 掃描 （德國(guó)西門子雙源 CT SOMATOM  Definition，碘氟醇造影劑為江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司提供）。

1.7統(tǒng)計(jì)方法  應(yīng)用 SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，組間發(fā)生率的差異比較采用 x2 檢驗(yàn)，兩組間生化指標(biāo)和腫瘤大小的計(jì)量資料以（x±s）表示，采用不成對(duì)資料的 t 檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

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