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讓DC靠近并激活T細胞，TIM-3抑制劑竟是抗癌屆的“紅娘
點擊次數：1381 發布時間：2022-3-8
近年來，免疫檢查點阻斷療法（ICB）大行其道。尤其在PD-1抑制劑大放異彩之后，其他的免疫檢查點親友們如TIM-3也不甘落后，雨后春筍一般，紛紛開始探索各自在腫瘤治療方面的應用。看似紅紅火火轟轟烈烈，但實際上有效率并沒有那么高，而且還得具體看是哪種腫瘤。比如，PD-1抑制劑治療三陰性乳腺癌的有效率就不足10%。PD-1抑制劑或PD-L
近年來，免疫檢查點阻斷療法（ICB）大行其道。尤其在PD-1抑制劑大放異彩之后，其他的免疫檢查點親友們如TIM-3也不甘落后，雨后春筍一般，紛紛開始探索各自在腫瘤治療方面的應用。
看似紅紅火火轟轟烈烈，但實際上有效率并沒有那么高，而且還得具體看是哪種腫瘤。比如，PD-1抑制劑治療三陰性乳腺癌的有效率就不足10%。PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑治療的有效率一般和腫瘤細胞是否表達PD-L1有關。臨床數據顯示，治療有效與否，靠的不是簡單地重激活已經耗竭的腫瘤浸潤T細胞（TIL）——能引發系統性的免疫反應才是治療有效的主要原因。
新一代的ICB靶點包括TIM-3，雖然最初是在T細胞表面被發現的，但其實TIM-3在樹突細胞（cDC）等先天免疫細胞上表達得更多。有研究發現，敲除cDC細胞的TIM-3能提升它的抗腫瘤能力，然而從T細胞中敲除TIM-3卻不會影響腫瘤生長。
Brian Ruffell研究組2018年曾在Cancer Cell報道過，阻斷TIM-3能提升紫杉醇（PTX）對乳腺癌的治療效果。在這個研究中，Ruffell團隊還發現TIM-3本身在CD8+ T細胞中不表達，但通過TIM-3抑制劑調節cDC細胞上表達的TIM-3，可以提升由CD8+ T細胞介導的療效。不過，TIM-3阻斷是如何間接地通過CD8+ T細胞提升抗癌功能的，目前還不清楚。
最近，Ruffell團隊又更新了他們對這一問題的研究進展，成果發表在《腫瘤免疫治療（JITC）》雜志上[3]。
簡單來說，阻斷TIM-3提升了cDC細胞中的趨化因子CXCL9和IL-12的表達，CXCL9促進了cDC1和CD8+ T細胞在空間位置上彼此靠近；而IL-12則增強了CD8+ T細胞介導的免疫反應，提升了紫杉醇（PTX）化療中效應T細胞的功能。
也就是說，TIM-3抑制劑+紫杉醇（aTIM-3/PTX）這對組合，由TIM-3抑制劑在腫瘤內提升趨化因子和細胞因子，拉近cDC和T細胞的距離，提升T細胞的戰斗力；同時紫杉醇從腫瘤外部攻破，內外呼應，共同協作消滅腫瘤。
T細胞表面的趨化因子受體CXCR3有三種配體：CXCL9，CXCL10和CXCL11。Ruffell團隊之前的研究已經發現，阻斷CXCR3會降低aTIM-3/PTX的抗腫瘤效果[2]。為了最終弄清CD8+T細胞在aTIM-3/PTX治療中的作用機制，首先要確定哪個才是起到關鍵作用的趨化因子。
在放射清髓預處理后，Ruffell團隊給小鼠移植不同種類的骨髓：野生型，Cxcl9-/-，或者Cxcl10-/-。6周后植入PyMT乳腺腫瘤細胞。
結果發現，aTIM-3/PTX抑癌效果在移植了野生型和Cxcl10-/-骨髓的小鼠中沒有差別，說明CXCL10在這個過程中不是關鍵因素。而aTIM-3/PTX治療在Cxcl9-/-小鼠中則沒有效果，證明CXCL9是必要的趨化因子。也就是說，有了cDC1細胞生產的CXCL9，aTIM-3/PTX治療才能起效。
一般說到實體瘤免疫治療原理，第一個想法都是看看能不能增強免疫細胞對腫瘤的浸潤。雖說aTIM-3/PTX治療是依靠CD8+T細胞起效的，但治療后腫瘤中的T細胞數目并沒有上升。不過，研究人員注意到，超過60%的腫瘤浸潤CD8+ T細胞表面都有CXCR3。那么CXCR3趨化因子信號通路是否能調控CD8+ T細胞的活化和效應功能呢？
在體外實驗中，接受aTIM-3/PTX治療后，IFNg+ CD8+ T細胞明顯增多。如果在此基礎上，再用CXCR3抑制劑來抑制CXCR3，則aTIM-3/PTX治療失效，IFNg+CD8+ T細胞減少。所以aTIM-3/PTX治療腫瘤，是靠增強CD8+T細胞功能來實現的。也就是說，CXCR3受體調控T細胞效應功能，但是不負責募集更多的T細胞進入腫瘤。
考慮到TIM-3抑制劑治療的原理同時涉及cDC1和CD8+ T細胞，研究組接下來又查看了aTIM-3/PTX是否影響了cDC的抗原呈遞功能。他們利用追蹤熒光標記的腫瘤細胞，發現aTIM-3/PTX治療并沒有影響cDC或巨噬細胞對腫瘤抗原的攝取。
研究組嘗試的另一個設想是：cDC1產生的CXCL9是否能增強cDC1和CD8+T細胞之間的互動，從而實現調節cDC1來增強CD8+T細胞的功能呢？
通過對腫瘤組織切片并進行免疫熒光染色得知，aTIM-3/PTX治療誘導了CD8+ T細胞（尤其是Ki67+的CD8+T細胞）和cDC1細胞間的平均距離縮短，而且這一過程需要CXCL9的參與才能實現。所以，aTIM-3/PTX治療拉近了腫瘤中cDC1和CD8+ T細胞的相對距離。
最后，研究人員探索了cDC1和CD8+T細胞的互動影響aTIM-3/PTX治療效果的具體機制。
考慮到CXCR3的配體CXCL9并沒有活化T細胞的作用，所以機理可能是提高局部細胞因子濃度，從而增強T細胞的功能。
cDC1是腫瘤內IL-12的主要來源，IL-12能促使活化的CD8+ T細胞產生IFNγ。
在這個研究中，Ruffell和他的同事也發現，在aTIM-3/PTX的作用下，在以cDC為圓心，半徑<100μm的范圍里，IL-12的濃度最高，而且在這個范圍里也檢測到了更多的CD8+T細胞。
在小鼠骨髓移植實驗中，定向消除能表達IL-12的cDC1細胞后，aTIM-3/PTX治療無效果，不能抑制腫瘤生長。因此，cDC1產生的IL-12對aTIM-3/PTX治療至關重要。
至此，aTIM-3/PTX抗癌的機制就搞清楚了。大致如下：在乳腺癌小鼠模型中，給予aTIM-3/PTX治療，可以增加cDC1中趨化因子CXCL9和細胞因子IL-12的表達，趨化因子CXCL9促使腫瘤內的cDC1和CD8+T細胞彼此靠近，提升了IL-12的局部濃度，增強CD8+T細胞生成IFNγ的能力