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                    晚期糖基化終末產(chǎn)物含量檢測(cè)研究意義

1 AGEs的形成及消除過程 
　　AGEs是以蛋白質(zhì)、脂肪及核酸的氨基和還原糖(葡萄糖、果糖、戊糖等)為原料,在生理環(huán)境中發(fā)生非酶催化反應(yīng),的穩(wěn)定的共價(jià)化合物。該反應(yīng)又稱為Maillard反應(yīng)。其具體形成過程如下:①大分子末端的還原性氨基與葡萄糖等還原糖分子中的醛基進(jìn)行加成形成可逆的Schiff bases,反應(yīng)迅速且高度可逆。形成的Schiff bases的數(shù)量主要取決于葡萄糖的濃度,當(dāng)葡萄糖被清除、濃度下降時(shí),Schiff bases將在數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生逆轉(zhuǎn);②經(jīng)數(shù)天后,不穩(wěn)定的Schiff bases逐漸發(fā)生Amadori重排反應(yīng)并形成相對(duì)穩(wěn)定的醛胺類產(chǎn)物,此過程發(fā)生得較為緩慢,但快于其逆反應(yīng),因此Amadori產(chǎn)物能在蛋白質(zhì)上積聚,并在數(shù)周內(nèi)達(dá)到平衡。Amadori產(chǎn)物的數(shù)量與葡萄糖的濃度相關(guān)。上述兩過程的產(chǎn)物統(tǒng)稱為早期糖基化產(chǎn)物;③Amadori產(chǎn)物再經(jīng)過一系列脫水和重排反應(yīng)產(chǎn)生高度活性的羰基化合物,例如α-乙二酸,3-脫氧葡萄糖醛酮和丙酮醛等。其能同蛋白質(zhì)的自由氨基反應(yīng)AGEs。的AGEs能夠跟相鄰蛋白上游離的氨基以共價(jià)鍵結(jié)合形成AGEs交聯(lián)結(jié)構(gòu)。AGEs及其蛋白加成產(chǎn)物是很穩(wěn)定且不可逆的。另外在巨噬細(xì)胞、系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等許多細(xì)胞表面有AGEs的受體RAGE,可以與AGEs結(jié)合形成AGE-RAGE,從而激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑,啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)一系列反應(yīng)。單核巨噬細(xì)胞可以攝取AGEs將其降解為AGEs多肽,該過程可能是通過非特異性結(jié)合后的內(nèi)吞方式進(jìn)行的,單核細(xì)胞還可以通過分泌細(xì)胞因子激活細(xì)胞外溶蛋白系統(tǒng)。因此血漿中的AGEs通常以AGEs多肽的形式存在,降解形成的AGEs多肽正常情況下主要依靠腎臟清除[1]。 
　　2 AGEs對(duì)機(jī)體的影響 
　　AGEs在體內(nèi)的積聚引發(fā)糖尿病的各種并發(fā)癥。血管的基質(zhì)成分膠原蛋白糖基化并交聯(lián);LDL與AGEs形成AGEs-LDL后,LDL的清除受障礙,體內(nèi)脂質(zhì)增加;內(nèi)皮下單核細(xì)胞受體與AGEs結(jié)合,單核細(xì)胞分泌細(xì)胞因子都會(huì)增加血管粥樣硬化發(fā)生的機(jī)會(huì)。正常情況下,單核巨噬系統(tǒng)通過內(nèi)吞方式清除作為衰老標(biāo)志的糖基化結(jié)構(gòu)并分泌細(xì)胞因子刺激新基質(zhì)合成,糖尿病及腎衰時(shí),體內(nèi)AGEs含量*,生長因子的分泌過度,就會(huì)造成血管增生、系膜增生、腎小球肥大;系膜細(xì)胞在攝取和降解AGEs的同時(shí)會(huì)合成和分泌基質(zhì)成分,AGEs含量過高時(shí)基質(zhì)成分過度增加,這些都與糖尿病腎病的發(fā)生相關(guān)[1]。層粘蛋白發(fā)生糖基化后,其與基質(zhì)成分(如膠原、硫酸、肝素蛋白質(zhì)糖苷)的結(jié)合力將下降。硫酸肝素蛋白糖苷被糖基化將影響其作為陰離子屏障。神經(jīng)髓鞘的成分發(fā)生糖基化可能與Alzheimer病的發(fā)生有關(guān)[2]。晶體蛋白發(fā)生糖基化與白內(nèi)障的發(fā)生相關(guān)[3]。單核巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子還會(huì)產(chǎn)生其他影響,其中TNF-α、IL-1參與炎癥反應(yīng),促進(jìn)溶組織蛋白酶的和成及分泌,IGF-1刺激間質(zhì)細(xì)胞的生長,PDGF為血管平滑肌致分裂原,可以介導(dǎo)系膜細(xì)胞基質(zhì)的合成。AGEs與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體的結(jié)合使內(nèi)皮層的通透性增加,增加血栓的形成機(jī)會(huì),降低血管的舒張功能。 
　　3 AGEs的藥物治療 
　　現(xiàn)在減少AGEs的藥物主要用于減少交聯(lián)的形成,氨基胍是目前研究zui多的一種AGEs抑制劑。氨基胍是一種小分子親核性肼類化合物,具有抗氧化性,能夠消滅羥自由基并切斷AGEs的交聯(lián),還能降低膽固醇和三酰甘油的含量,減少外源AGEs在體內(nèi)的堆積,其主要從兩方面發(fā)揮作用:①氨基胍的一個(gè)氨基能與Amadori產(chǎn)物中的還原性羰基發(fā)生加成反應(yīng)形成一種不活躍的物質(zhì),消除羰基,阻止Amadori產(chǎn)物進(jìn)一步重排;②在AGEs形成過程中,Amadori產(chǎn)物需由活性α-二碳基中間體的幫助,而氨基胍末端的兩個(gè)氨基能與活性α-二碳基中間體結(jié)合形成三嗪類化合物,從而阻斷Amadori產(chǎn)物向AGEs的變化[4]。但氨基胍及其化合物在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng),無法在臨床實(shí)踐中應(yīng)用,故以退出臨床研究的舞臺(tái)。 
　　另一種研究較多的藥物為美國Alteon公司的ALT711(4,5-二甲基-3-苯乙酰基噻唑嗡氯化物,DPTC),該化合物結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定、活性較高。ALT711可以裂解AGEs及其交聯(lián)結(jié)構(gòu)。ALT711與AGEs結(jié)合形成一個(gè)易于發(fā)生自發(fā)裂解的結(jié)構(gòu),由此可以切斷膠原和其他大分子形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)的橋(分屬兩個(gè)不同蛋白分子的雙羰基鍵共價(jià)連接組成的),這樣交聯(lián)在一起的蛋白分子又會(huì)重新游離,恢復(fù)其自身功能。游離出來的蛋白一個(gè)帶有羧基,一個(gè)帶有醛基。由于蛋白本身帶有具有活性羰基,裂解后可以再次發(fā)生交聯(lián)。ALT711的優(yōu)點(diǎn)在于其相當(dāng)于一個(gè)催化劑,將交聯(lián)裂解后本身的結(jié)構(gòu)不發(fā)生改變,因此停止給藥后仍能發(fā)揮作用,一旦裂解后的蛋白再次發(fā)生交聯(lián),ALT711能再次裂解交聯(lián)結(jié)構(gòu)。有專家認(rèn)為如果在反應(yīng)體系中加入AGEs的抑制劑,雙羰基被裂解后,抑制劑與單羰基反應(yīng),這樣就無法再發(fā)生交聯(lián)[4]。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中ALT711取得了正面的結(jié)果,有望應(yīng)用于臨床。 
　　吡哆胺為維生素B6的一種天然成分,研究證明其對(duì)AGEs的亦具有抑制作用。與氨基胍和ALT711不同,其主要通過對(duì)Amadori后的反應(yīng)(post-Amadori)發(fā)揮作用。吡哆胺作為一種親核試劑捕獲生化副反應(yīng)中產(chǎn)生的活性羰基。在生理環(huán)境下,吡哆胺與乙二醛或羥乙醛能快速反應(yīng)Schiff bases,Schiff bases再經(jīng)分子內(nèi)反應(yīng)環(huán)化為一個(gè)半縮醛胺加合物,兩個(gè)半縮醛胺加合物zui終形成含呱嗪環(huán)的五元環(huán)加合物[5]。通過這種方式,吡哆胺抑制了核糖核酸酶(RNase)與乙二醛或羥乙醛反應(yīng),保護(hù)了RNase的活性,抑制了賴氨酸殘基的修飾。吡哆胺也抑制牛血清白蛋白和乙二醛或羥乙醛的反應(yīng)中CML的形成。吡哆胺對(duì)人體的不良反應(yīng)很小,因此有望成為一種新型的藥物。 
　　除上所述,人們還發(fā)現(xiàn)了其他AGEs抑制劑,正在進(jìn)行臨床研究的主要有Alteon公司的ALT-462,ALT-486,ALT-946;Novo disk公司的NNC39-0028,Otsuka公司的OPB9195。另外還有像吡哆胺類的常用藥肌肽,阿魏酸鈉,2,3-二氨基酚嗪,C型利尿鈉肽等。 
　　4 前景展望 
　　在日新月異的科學(xué)進(jìn)步的推動(dòng)下,在科研工作者的不斷努力下,一定能在zui短的時(shí)間內(nèi)掌握AGEs的代謝過程,控制其產(chǎn)生,降低其危害,并開發(fā)出不良反應(yīng)小療效滿意的AGEs抑制劑,提高糖尿病患者的生活質(zhì)量。