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      恒遠生物報道：南京大學生命科學學院醫(yī)藥生物技術(shù)國家重點實驗室的研究人員發(fā)現(xiàn)了肝星狀細胞(HSC)活化和穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵節(jié)點之一：CUGBP1-IFN-γ mRNA的相互作用，并借助天然小分子化合物梣酮，調(diào)控這個關(guān)鍵節(jié)點，從而實現(xiàn)通過激活內(nèi)源性抗肝纖維化信號治療肝纖維化的目的。 

   這一研究成果公布在Nature communications雜志上，這項研究由南京大學生命科學學院醫(yī)藥生物技術(shù)國家重點實驗室徐強課題組完成，通訊作者為吳旭東、吳雪豐和徐強教授，*作者為吳興新和吳旭東。徐強教授是南京大學生命科學學院教授，醫(yī)藥生物技術(shù)國家重點實驗室PI，教育部長江學者特聘教授，國家杰出青年科學基金獲得者。主要從事免疫藥理學、分子藥理學等領(lǐng)域的研究。

   肝纖維化是慢性肝病發(fā)展到肝硬化必經(jīng)之階段，是慢性病毒性肝炎及肥胖相關(guān)的脂肪肝病導致死亡的主要原因。迄今為止，對于肝纖維化仍缺少理想的治療方法和治療藥物，究其原因，人們對于肝纖維化發(fā)生發(fā)展機理的認識不足，治療肝纖維化缺少合適的切入點。

   徐強課題組針對肝纖維化的關(guān)鍵細胞——肝星狀細胞(HSC)，發(fā)現(xiàn)了調(diào)控其活化和穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵節(jié)點之一——CUGBP1-IFN-γ mRNA相互作用，并借助天然小分子化合物梣酮，調(diào)控這個關(guān)鍵節(jié)點，從而實現(xiàn)通過激活內(nèi)源性抗肝纖維化信號治療肝纖維化的目的。

   HSC的活化是肝纖維化的中心環(huán)節(jié)，TGF-β信號是其活化的主要通路。現(xiàn)有抗肝纖維化療法多以拮抗HSC為靶標，包括抑制其增殖、促進其凋亡以及阻斷TGF-β信號等，但鮮有以其轉(zhuǎn)歸為調(diào)控目標的纖維化治療。目前已知，多種信號參與調(diào)控HSC的活化，其中TGF-β是典型的促纖維化因子，直接誘導肝星狀細胞活化、轉(zhuǎn)化及分泌膠原，而IFN-γ信號則可通過直接抑制肝星狀細胞的活化來發(fā)揮抗肝纖維化的作用。一般來說，TGF-β信號和IFN-γ信號的平衡有利于HSC維持穩(wěn)態(tài)，使其進行可控性的適度活化。當發(fā)生肝纖維化時，促纖維化信號與抗纖維化信號處于失衡狀態(tài)，HSC中促纖維化的TGF-β信號占主導，而抗纖維化的IFN-γ信號則很難檢測到。 

   徐強課題組在研究中發(fā)現(xiàn)小分子化合物梣酮可以抑制HSC的活化，特別令人感興趣的是，梣酮可誘導TGF-β活化的HSC表達內(nèi)源性IFN-γ。進一步發(fā)現(xiàn)梣酮可以降低RNA結(jié)合蛋白CUGBP1的表達。借助這一發(fā)現(xiàn)他們提出肝HSC活化的新假說：正常肝臟的HSC低表達CUGBP1，其IFN-γ信號不受抑制; HSC在活化啟動階段時，IFN-γ信號尚可控制細胞活化，使其恢復穩(wěn)態(tài);慢性肝病時HSC高表達CUGBP1，后者能抑制IFN-γ信號，進而使得TGF-β信號難以控制，導致HSC的持久活化，促進肝纖維化。

這個新假說通過以下實驗得到了證實：

1、證明CUGBP1 表達與肝纖維化患者的纖維化階段成正比。動物肝纖維化模型中證實，這種CUGBP1選擇性地高表達于HSC中，而不在肝巨噬細胞、肝實質(zhì)細胞和NK細胞等其他細胞中;

2、TGF-β通過p38 MAPK途徑促進HSC中 CUGBP1的表達 ;

3、CUGBP1通過抑制IFN-γ表達及其信號轉(zhuǎn)導促進 HSC 活化，其抑制IFN-γ系直接結(jié)合于IFN-γ mRNA的GRE序列從而使其降解;

4、梣酮通過下調(diào)HSC中CUGBP1表達并提高HSC中IFN-γ表達改善肝纖維化;

5、在細胞和動物模型中敲低或過表達CUGBP1可選擇性地調(diào)節(jié)HSC中IFN-γ的水平，從而影響HSC的活化或恢復穩(wěn)態(tài)。

 

   這項研究的主要創(chuàng)新點在于，發(fā)現(xiàn)了肝星狀細胞中存在TGF-β-CUGBP1/IFN-γ-Smad7/TGF-β-α-SMA信號轉(zhuǎn)導新環(huán)路，而CUGBP1及其與IFN-γ mRNA相互作用是HSC中TGF-β和IFN-γ這兩條功能相反的信號通路、構(gòu)成上述新環(huán)路的關(guān)鍵節(jié)點，并借助小分子化合物梣酮，實現(xiàn)了從新的切入點調(diào)控肝星狀細胞活化和穩(wěn)態(tài)，為肝纖維化的治療提供了新策略。

 

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