本文根據與萊奧德創產品經理采訪總結而出：近期很多客戶咨詢體外診斷產品的保存和凍干相關的問題，于是我們請到了萊奧德創的產品經理張子航，來針對大家的疑問做一個集中的介紹。

近兩年隨著疫情發展，大量資金、技術和人才涌向了診斷行業，也推動了行業全面升級。相比于體內診斷（活檢、胃腸鏡等），體外診斷更安全便捷。且體外診斷雖然占據診斷總量90%以上，總費用占比卻2%不到。

近些年，體外診斷接連遇到分子診斷和POCT即時診斷兩個重要風口，帶來了整個行業繁榮的同時，也使得大量玩家涌入，最終造成“同業內卷”。

市場同質化嚴重，甚至連醫院也開始提高門檻。例如很多醫院采購要求產品保質期不能低于半年，這對于很多通過凍融法保存的產品而言是比較困難的，很多醫療設施實際保存條件也很難達到要求。

那么問題來了！

除了大城市的醫院，其他市場都不做了？

海外市場也只能放棄？

1 、如何滿足IVD產品保存條件？

凍干

什么是凍干技術？

凍干技術在制藥行業已經用了幾十年了，在歐美已經有了非常成熟的技術積淀。因此這項技術同樣也可以被放心應用到體外診斷。

簡而言之，凍干技術是將樣品冷凍后除去水分，樣品中固體物質留在原地，保持原有的形狀，但是水分含量降到很低（1-5%），這樣的話活性物質不容易失活。

      圖1：凍干技術

原理上講，凍干后的預混液不需要低溫保存，用的時候只需要水或者緩沖液（buffer）溶解即可。但是很多產品為了保險起見，還是要求低溫，只是說要求比凍融保存低很多。

除此之外，相比傳統冷凍預混液，還有以下優勢：

· 不需要提前幾小時融化，隨用隨溶

· 樣品不會反復凍融，剩余材料可直接放回

· 運輸要求低，不會一個環節出問題報廢一整批

· 效期顯著延長

2、凍干產品的分類與應用

針對不同的使用場景，凍干產品大致分為兩個形式，凍干珠（Lyocake）和凍干餅（Lyobead）。

凍干餅：

通常指在反應管內進行原位凍干的凍干產品，冷凍及干燥步驟全部在凍干機腔體內完成，不涉及到樣品在不同容器中的轉移。因為顯而易見的好處，方便，而且配方及工藝的開發會容易很多。

凍干珠：

需要在外界冷凍成珠后，再轉移至凍干腔體內凍干。更多是應用在一些“樣品不得不移動”的場景，比如POCT。

那么為什么POCT卡盒一定要用凍干珠呢？

因為肯定不能直接把卡盒直接放進凍干機凍干，先不論傳熱效率，凍干機的容量有限最終會導致，生產效率過低。

                           圖3：POCT卡盒圖示

那么如果要用反應管，就一定要用凍干珠嗎？也不一定，比如下圖就是凍干珠分配到反應管中再使用的案例。

                     圖4：分配在反應管中的凍干珠

當然最關心的莫過于，如何為自己的產品開發一套凍干的方法？

3、凍干的配方與工藝

一個完整的凍干方法，包括配方和工藝。

配方（Formulation）指的是凍干樣品的成分，這個成分除了有效成分和溶劑之外，還需要加入一些成分用于保持樣品結構，比如賦形劑、表面活性劑、緩沖劑、保護劑等等。

工藝（Cycle）指的是凍干的程序，就是在什么時候升溫，什么時候降溫，壓強多少等等，是輸入凍干機的程序。

配方和工藝缺一不可，且任何對配方和工藝的調整都有可能造成對凍干效果難以預見的影響。

               圖5：試錯法，就是不停的試，試到正確結果為準

傳統上凍干開發是以經驗法和試錯法為主，就是“試試再說”“不行再調嘛”。這句話我們耳朵都要聽出繭子了。但是這樣做真的科學嗎？

當然不科學！

FDA早就要求所有使用凍干開發的企業, 必須采用QbD的方式來開發凍干工藝。當然，這是制藥行業的規定，但是隨著診斷行業監管日趨完善，診斷行業要求QbD還遠嗎？

4、QbD的設計理念與優勢

關于凍干開發的QbD不做贅述，詳情請查閱“數圖詳解 如何遵循QbD進行工藝設計與優化”。

簡而言之，QbD的設計理念，就是通過足夠多的數據，在前期建立就建立一個模型，來指導凍干開發的方向，避免無效的試錯。

                      圖6：QbD方法（Quality by design）

QbD設計的優點：

1 數據驅動設計；

2 提前確定有效設計空間，避免無效嘗試；

3 避免開發盲目性，提供對開發方向的指導；

4 提高復現性和方案穩定性；

5 更有利于通過評審。

5、如何實現從0到1的凍干開發？

當我們對凍干開發的過程和成本，以及凍干開發的QbD思想有了認識，再來談如何具體進行開發。

首先，肯定要算的就是ROI（投資回報率），這里我不是財務專業人士，就給各位一個大致的范圍，供大家參考。

                      圖7：凍干開發成本介紹

簡單來說，我們如果要從無到有的具有凍干能力，主要需要人才團隊、設備、開發與分析投入等幾項。

對于一個沒有這類經驗，或者只依賴試錯法開發的企業，最佳的選擇是什么呢？

體外診斷凍干一站式解決方案

德祥科技作為有30年歷史的設備供應商，依托豐富的凍干知識經驗及龐大的客戶關系網，構建了一個體外診斷凍干的一站式解決方案，為客戶提供包括設備、咨詢、CRO委托開發、團隊培訓建設、CDMO委托生產在內的完整體系。

圖8：德祥科技體外診斷凍干一站式解決方案體系

針對凍干入門級客戶需求，德祥科技旗下的CRO萊奧德創，提供“凍干開發+培訓”組合方案。為客戶開發配方及工藝的同時，對客戶研發團隊進行培訓。最終交付給客戶的，除了凍干方法，還有一支受過理論+實踐培訓的團隊。

                   圖9：萊奧德創培訓課程體系

為客戶開發的凍干方法，萊奧德創將提供從前分析、配方優化、工藝驗證、工藝開發到最終工藝放大的完整路徑，為客戶全程保駕護航。

                    圖10：萊奧德創凍干方法開發流程

6、萊奧德創優質開發及分析設備

在上述凍干解決方案中，萊奧德創所使用的的開發及分析設備，皆為*尖設備。

如對上述所提技術感興趣歡迎聯系本文作者

張子航

產品經理

應用工程師

作者簡介：

本科畢業于南方科技大學化學專業，碩士畢業于英國曼徹斯特大學。曾在加拿大、英國等地進行國際學習及科研，從事生物高分子、凍干醫療敷料相關研究。研究課題主要圍繞凍干工藝開發及優化。研究凍干工藝對材料生物親和性及皮下組織復建等性能的改善。接受過凍干理論體系及實驗操作的培訓，接受過外科學和細胞生物學的培訓。

Ultra小規模生產型凍干機 ?  

緊湊型設計，節省空間；可作為一個獨立或潔凈室配置；盤型或加塞型可選；選配自動液壓壓蓋，提供足夠的壓力可使瓶蓋壓實；強大的控制系統，在儀器運行之前可進行真空泄漏率檢測，確保整個系統的密封性； 儀器經ISO9001認證，符合國際標準及GMP的要求；可根據需要添加各種選配件；一鍵式熱氣除霜，快速方便。

LyoStar高級研發型凍干機 ?  

LyoStar高級研發型凍干機的設計和制造旨在加快生物制藥產品的上市速度，代表了凍干機工程的重大進步。這是一款中試規模的凍干機，基于全尺寸生產冷凍干燥機而設計，支持快速擴大規模，提供*的層板溫度控制，快速層板降溫，可靠的過程準確性和可靠性。它還包括一套先進的過程分析技術(PAT)工具，擴展了SP Line of Sight™ 技術，克服了在生物制品開發、擴大規模和制造過程中的關鍵凍干挑戰。此外，這款凍干機使用了一種更環保的冷凍氣體，減少了凍干過程中的碳排放量。

LYO INNOVATION 萊奧德創

凍干科技，賦能創新

Lyo technology enables innovation

關于萊奧德創：

上海萊奧德創生物科技有限公司由德祥科技有限公司創辦，專注于提供先進的凍干設備應用和制劑開發相關服務。

德祥科技有限公司服務凍干行業十余年，在涉及冷凍干燥領域的工藝開發/工藝優化/商業化等各方面擁有豐富的經驗，迄今為止已為500+客戶提供凍干設備及相關服務?？蛻舢a品類型涵蓋：蛋白、抗體、ADC、疫苗、核酸、多肽、脂質體、IVD、食品等領域。依托與合作伙伴美國SP Scientific和英國Biopharma Group的緊密合作，掌握先進的凍干理念與技術，使用先進的凍干設備和軟件致力于促進中國生物醫藥技術創新升級，助力中國大健康行業的持續發展。

Our Mission :

萊奧德創凍干工場專注于提供先進的凍干設備應用和制劑開發相關服務，致力于促進中國生物醫藥技術創新升級，助力中國大健康行業的持續發展。

Our Vision :

做凍干工藝的創新者，為生物醫藥開發提供優質制劑產品解決方案。