【飛諾美色譜】美國食品藥品監督管理局（FDA）在11月28日發布了一項重要通知，指出在接受嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法的患者中，觀察到了T細胞惡性腫瘤的發生。這一發現引起了廣泛關注。CAR-T療法被視為一種革命性的癌癥治療方法，其主要用于治療特定類型的血液癌癥，通過患者自身的T細胞進行基因工程改造，使其能夠識別并攻擊癌細胞。這種療法已經在臨床上取得了顯著的成效，但FDA的這一通知提醒我們，即使是前沿的治療方法也可能存在未知的風險。
據FDA報道，接受BCMA或CD19定向的自體CAR-T細胞免疫療法的患者中，出現了包括CAR陽性淋巴瘤在內的T細胞惡性腫瘤案例。這些報告來源于臨床試驗和/或上市后不良事件數據。根據FDA的分析，所有當前批準的基于BCMA和CD19定向的基因改造自體CAR-T細胞免疫療法都存在T細胞惡性腫瘤的風險。值得注意的是，盡管這些產品的總體益處仍然超過潛在風險，FDA正對這一新發現的T細胞惡性風險進行深入調查，并評估是否需要采取監管措施。
而事實上CAR-T治療技術自獲批開始，就不斷有相關的不良反應報導。而問題在于為什么FDA要對此發布重要的報道？關于這個問題我們可以從科學的角度進行分析。
CAR-T自獲批開始已有不良反應的相關描述
CAR-T療法的概念最早在20世紀90年代形成，但直到近年來才在癌癥治療領域取得突破性進展。這種療法的核心在于將患者自身的T細胞提取出來，通過基因工程方法賦予它們識別和攻擊癌細胞的能力。2017年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了CAR-T療法產品，用于治療某些類型的急性淋巴細胞白血病（ALL）。這一批準被視為現代癌癥治療領域的重大里程碑，它開啟了利用免疫細胞治療癌癥的新時代。
然而CAR-T技術的發展也不是一帆風順的，在獲批的同時，已有相關的報導反映CAR-T技術具有一些明顯的不良反應[1]。最為明顯的是細胞因子釋放綜合癥（CRS）和免疫效應細胞相關神經毒性綜合癥 (ICANS)：細胞因子釋放綜合癥（CRS）是一種由于細胞因子過量釋放引起的系統性炎癥反應，經過基因改造的T細胞（CAR-T細胞）被激活后，會大量釋放細胞因子，并引起強烈的炎癥反應。至于免疫效應細胞相關神經毒性綜合癥（ICANS）是另一種可能在接受CAR-T細胞療法的患者中發生的不良事件，涉及中樞神經系統。ICANS的臨床表現多種多樣，包括意識障礙、注意力缺陷、頭痛、顫抖、行為變化、癲癇發作、失語癥等。在特殊情況下，ICANS可導致腦水腫和生命威脅。
除了CRS和ICANS以外，還有一些被報導的CAR-T細胞療法報告的不良反應。我們可以將目前已發現的不良反應及相關信息總結如下：
細胞因子釋放綜合征（CRS）：
- 最常見的不良反應，在超過90%的患者中某種程度上出現
- 由輸注的CAR-T細胞釋放的大量循環細胞因子引起
- 癥狀可能包括發熱、低血壓、呼吸困難和器官毒性
- 嚴重的、危及生命的病例約占13%的患者
神經毒性：
- 也非常常見，出現在多達64%的患者中
- 包括像免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）這樣的狀況
- 神經系統癥狀范圍廣泛：混亂、譫妄、失語、癲癇發作和腦水腫
- 通常在輸注后早期發生，但有報告稱毒性可在輸注后最多8周發生
持續性細胞減少癥：
- CAR-T細胞可以在體內長期存在并持續消耗正常血細胞譜系
- 可導致中性粒細胞、紅細胞和血小板數危險地低數周至數月
- 需要支持性護理措施，如生長因子和輸血
感染：
- 由于免疫抑制，患者容易受到機會性病毒、真菌和細菌感染
- 細胞輸注后長達一年的感染風險保持較高
那么，關于這次FDA報導提到的T細胞惡性腫瘤又是怎么一回事呢？為什么這一不良反應受到了FDA的重視？我們接下來再來稍微談談關于這個對大多數人來說可能比較陌生的癌癥。
T細胞惡性腫瘤是一種較為罕見的癌癥
T細胞惡性腫瘤具有多個不同類型，主要形式為T細胞淋巴瘤和T細胞急性淋巴細胞性白血?。═-ALL）。它是一種罕見且侵襲性強的血癌，主要影響T細胞淋巴細胞。在美國統計數據中，T細胞腫瘤在非霍金氏淋巴瘤中占比不超過15%，它的細分類型較多，但發病率均相當罕見[2]。以下是以T-ALL為例的關鍵信息：
- 在一般人群中，T-ALL僅占急性淋巴細胞白血病（ALL）病例的約15%，而ALL本身就很罕見。
- 成年人中T-ALL的年發病率估計約為每百萬人口1-2例，因此它相當罕見。
- 在兒童中發病率較高，估計約為每年每百萬人口9例，但總體上仍然不頻繁。
- 約60%的病例發生在男性身上。在青少年中，確診時的中位年齡是20歲左右，而中年人則是50歲左右。
目前CAR-T治療的主要癌種是骨髓性腫瘤和淋巴細胞性白血病，同時CAR-T治療的使用場合更多集中在中晚期階段的患者，所以說CAR-T治療所關注的患者本身就有一定可能演化出T細胞腫瘤。然而，在某些CAR-T細胞療法試驗和上市后監測發現，T細胞腫瘤的風險似乎有所提高。但是基于目前已有的數據[2]，它的發病率仍然相當低，大約為2-6%左右。這也是為什么FDA需要更多的后續跟進和研究來澄清CAT-T治療的實際風險并確定受影響者性質的根本原因。
這樣看來似乎目前也沒有明確的證據能夠證實CAR-T存在這一潛在的不良反應。在此，我們不妨從生物醫學的角度，正反分析CAR-T的技術及其治療機制，進而探討CAR-T引發T細胞腫瘤的潛在聯系與可能因素。
從生物醫學的角度分析CAR-T與T細胞腫瘤的聯系
--假如CAR-T能夠直接或間接引起T細胞腫瘤，其潛在原因可能是……?
在CAR-T治療之后，雖然治療相關的繼發性惡性腫瘤如T細胞白血病的病例仍然很罕見，但研究人員正在嘗試理解可能導致這一情況的機制。以下是一些主要假設：
1. 插入性突變 – 通過使用逆轉錄病毒或慢病毒載體對T細胞進行基因工程改造，是使T細胞表達人工CAR受體的手段。這些病毒載體對于細胞基因組的隨機整合可能會干擾或激活控制細胞生長的基因，從而產生不受控制的增殖，而無限制的增殖則是腫瘤細胞的明顯特征。
2. 持續的T細胞激活 - 通過基因工程改造的T細胞上的CAR受體的持續信號傳遞，可能導致T細胞產生增殖，隨著時間的推移將增加累積性基因突變的風險。
3. 細胞因子豐富的環境 - 一些人在CAR-T細胞輸注后會發展出非常高的細胞因子水平，也就是CAR-T治療常引起的CRS現象。這種炎癥信號環境可能促進惡性克隆的生長。
--假如T-ALL的發生與CAR-T治療關聯不明顯，潛在腫瘤發生的原因將會是……？
考慮到T細胞惡性腫瘤本身的低發病率，在CAR-T治療后出現的T細胞腫瘤還存在一種可能，即其與CAR-T治療本身無關。一些潛在的替代解釋可能包括：
1. 潛在的易感性 - 通常接受CAR-T治療的患者病情嚴重，患有晚期、難治性癌癥。他們往往免疫功能不全，一些人可能本身就有發展造血系統惡性腫瘤（包括T細胞急性淋巴細胞性白血病，T-ALL）的固有傾向。
2. 之前的化療 - 許多接受CAR-T細胞治療的患者之前已經經歷了長期的多線化學治療。這些基因毒性方案可能通過引起DNA突變，導致治療相關的繼發性癌癥的發展。
3. 癌癥易感基因 - 一些患者可能攜帶如TP53這樣的胚系突變，使他們傾向于多種癌癥類型，包括在CAR-T治療后表現出來的T細胞白血病，但實際上并非由治療引起。
理解CAR-T治療后T細胞癌癥是否與治療相關，還需要更多的研究以及考慮更多的因素。另外，對接受CAR-T治療的患者進行持續的隨訪也會提供更多關于繼發性癌癥風險水平理解的清晰度。
寫在最后，藥品安全需要持續的用藥監控與開發技術的提高
毫無疑問，CAR-T治療技術的發展對于腫瘤患者治療是劃時代的里程碑，它所帶來的優勢遠遠超越了其潛在的一些風險。對于現代醫學而言，找到一個治療方案并不是一種現實的手段，所以評估一項治療技術的價值是一個綜合的分析過程，我們既要發現這項技術的適用范圍，同時綜合分析其不良反應是否可控或可被接受。
在CAR-T治療的改進道路上，科研人員正朝著增強療法的安全性邁進，這涉及到開發帶有安全開關的CAR-T細胞，使之能在不良反應發生時被快速清除，降低患者的風險。此外，通過對細胞因子作用機制的深入研究，設計出可以減少或調節細胞因子釋放的CAR-T細胞，有望減輕或避免細胞因子釋放綜合征的發生。同時，科學家們也在努力提高CAR-T治療的靶向性，通過使用更精確的靶標來減少對正常細胞的損害，從而降低繼發性惡性腫瘤的風險。在細胞制造過程中，改進T細胞的選擇和擴增步驟是關鍵，這能夠減少基因編輯過程中潛在的插入性突變，進一步提高治療的安全性。最后，朝著個體化治療的目標前進，通過更好地理解患者的生物標志物，開發出針對個體差異的治療策略，不僅提高了治療的有效性，也增強了安全性。
在評估CAR-T治療的影響方面，需要一個多層次、多角度的方法。長期隨訪患者的健康狀態是理解繼發性惡性腫瘤風險的基石，這要求建立長期的監測機制。此外，通過創建全面的研究和患者注冊數據庫，科學家們能夠記錄和分析從治療到長期效果的各種數據，從而提供關于CAR-T療法長效性和安全性的深入洞察。在監測技術方面，利用最新的生物技術如高通量測序等手段，可以更早地識別潛在的惡性變化，這對于預防和管理后期并發癥至關重要。除此以外，跨學科的合作也非常重要，它能將基礎研究的最新發現迅速轉化為臨床實踐，同時利用數據科學和生物信息學的力量，精細化管理治療過程和結果。最后，對患者和家屬的教育與溝通同樣，確保他們充分理解治療的潛在風險和益處，使他們能夠作出明智的治療決策，這是提高治療成功率的關鍵。
通過這些綜合性的努力，我們能夠逐步完善CAR-T療法，使其成為一種更加安全和有效的癌癥治療手段。
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