CCIT--容器密閉完整性測試的疑問與解答

十年前，容器封閉系統完整性測試，要對產品進行無菌測試。十年后，（CCIT）容器封閉完整性測試，要對微生物進行挑戰測試，或者進行更多的循環染色試驗。隨著科技的進步，泄漏測試技術的更新和研究共享的延伸，對CCIT容器密閉完整性測試重新定義，以下是相關的疑問與解答：

疑問1、需要進行微生物挑戰測試以驗證包裝完整性，和/或驗證替代物理化學CCIT方法的靈敏度嗎？

驗證物理化學泄漏測試，進行微生物挑戰測試比較。不過，現在沒有標準的微生物挑戰方法作為比較的基礎，微生物挑戰測試是*的概率測試。相反，使用適當的可追溯泄漏試驗對泄漏測試儀器性能進行鑒定。例如，可以通過NIST氣流計將空氣泄漏引入測試室來驗證真空衰減泄漏測試儀器的性能。在鑒定后，適當的泄漏測試方法驗證方案要求在多天的操作中隨機測試多個陽性和陰性對照包的成功區分。同樣，監管機構此前預計微生物挑戰數據是市場批準的新產品申請的一部分。目前，美國監管市場的機構僅批準受到來自敏感且經適當驗證的非數據的支持微生物CCIT方法。

疑問2、染料進入測試，如USP <381>自密封能力是有效的CCIT方法嗎？

標準組織（ISO）染料用于檢測多劑量塞子可用注射針，反復穿刺時重新閉合的能力。不過，這些檢測未經過驗證，不可靠或不夠靈敏，結果通常是可變的和主觀的。分光光度染料檢測不能消除假陽性或陰性結果的風險。另一種常見的染料進入誤區是測試方法靈敏度定義為染料檢測的定量限。相反，泄漏測試方法的靈敏度是測試在無泄漏容器和泄漏容器的隨機混合物中識別具有特定缺陷的包裝的能力。如果入口測試的挑戰條件無法將染料吸入包裝中，或者產品本身阻塞或堵塞泄漏路徑，那么識別微量痕跡染料的檢測方法將是無效的。

疑問3、通過將針，管或移液管插入包裝而制成的陽性對照（帶有泄漏包裝），能充分證明CCIT方法的能力嗎？

將線，針，管或移液管插入注射劑玻璃小瓶，注射器筒或彈性塞中是產生缺陷的較便宜且簡單的方法， 并且可用于篩選泄漏測試方法。但是，在許多情況下，人工插入包裝中的長通道或線無法替代在整容器中策略性定位的更現實的缺陷，包括在關鍵的密封位置。在玻璃瓶壁上使用激光鉆孔的研究表明，液體產品配方中的蛋白質活性物質可能會堵塞缺陷，因此無法使用依靠氣體或液體流過泄漏的泄漏測試方法，如真空衰減或染料進入（ 5）。如果有其他類型的人工缺陷，可能會忽略這一情況，特別是當使用除產品本身以外的解決方案。

疑問4、氦質譜是包裝完整性驗證有用的方法嗎？

氦質譜是一種高度靈敏的泄漏檢測工具，用于定量測量密封包裝的泄漏。從歷*看，氦測試用于更好地了解微生物通過已知泄漏路徑進入的可能性（6）。但是，氦質譜僅與測試包中的氦濃度一樣準確。用氦示蹤氣體浸沒測試包需要刺穿封閉的包裝，然后重新密封注射部位或在封閉之前沖洗包裝。這兩種方法都依賴于技術，對產品填充包具有破壞性。在進行泄漏測試之前，測試包內的氦氣可能會因大量泄漏而迅速丟失，并且可能導致無意義的低泄漏率。因此，雖然非常有用，但氦質譜不是所有注射包裝測試情況的shou選方法。

疑問5、有效的CCIT方法必須檢測直徑小至0.2μm的包裝泄漏嗎？

理想的泄漏檢測方法可以識別直徑為0.2μm的所有泄漏，以及任何產品包裝中的大型可見缺陷，快速，非破壞性和準確，這種方法尚不存在。如果存在，要證明其能力的大挑戰可能是在測試包中產生亞微米泄漏，用微管等模擬亞微米泄漏有其自身的問題（見誤區4）。據報道，激光鉆孔技術可在層壓薄膜中產生小至約2至3μm（標稱直徑）的缺陷，或在玻璃小瓶中產生約4至5μm的缺陷。較小的孔容易被碎屑堵塞，并且它們的尺寸不容易驗證，很少有由于亞微米級泄漏而發生產品召回。相反，零星的包裝缺陷或生產過程趨于失控，引發了常規檢查錯過的更嚴重泄漏的產品。更有用和更實用的泄漏測試方法發現了小的切實存在的泄漏，但也發現了許多較大的明顯缺陷，導致產品召回。

疑問6、高壓泄漏檢測（HVLD）是破壞性泄漏測試方法嗎？

來自Hospira的科學家報告說，HVLD暴露導致臭氧在小體積小瓶包裝的頂部空間中形成，導致活性物質氧化。充足的氮氣沖洗消除了這種影響。顯然，暴露于HVLD的穩定性測試產品是謹慎的。盡管如此，繼續成功地將HVLD用于許多類型的藥品仍然支持這種方法的價值。

疑問7、shou選zhuan li的泄漏測試方法可靠嗎？

 獲得zhuan li的泄漏測試儀器或技術不一定可靠，堅固或靈敏。事實上，它可能根本不適用于給定的產品包裝應用。在決定泄漏測試方法或儀器制造商之前，請進行多次多天的測試。基于數學模型的泄漏檢測預測或使用少數軟件包的有限結果不是主要資本購買決策的基礎。相反，使用隨機引入的無泄漏和泄漏包（從小到大的缺陷）多次，多天測試包裝產品。使用通用挑戰包集比較各種供應商的儀器。在zui終確定購買決策之前，租用工具以允許數據生成時間窗口。此外，成功的儀器安裝和驗證應是zui終付款的先決條件，以確保項目完成令人滿意。

疑問8、殘余密封力（RSF）是包裝完整性測試方法嗎？

殘余密封力測試表明彈性體封閉物施加到小瓶（8,9）的瓶子密封表面上的力的大小。RSF測試對于驗證壓縮密封質量和*性至關重要。但是，RSF不測量泄漏。包裝可以具有理想的RSF并且仍然在玻璃中具有裂縫。另一方面，低RSF確實指出了瓶/閉合界面處的泄漏風險增加。

疑問9、一種泄漏測試方法能適用于所有產品包裝系統嗎？

 許多泄漏測試方法都很有用，但沒有一種適用于所有應用。在過去十年中，包裝完整性技術已經大大改進，以至于泄漏測試方法的工具箱對于各種產品包裝應用是*的。通常，真空衰減方法對于測試粉末填充的包裝和非蛋白質的液體填充的包裝（10）是有效的。高壓泄漏檢測適用于許多含有液體配方的包裝系統（5）。基于激光的氣體頂空檢測的頻率調制光譜對于需要真空或惰性氣體頂空的包裝非常有用（11）。這些非破壞性的快速泄漏測試方法是當今主要的CCIT工具。隨著技術的進步，其他方法可能會成為泄漏檢測的前沿，*依賴微生物挑戰和染料進入測試的時代即將落幕。

疑問10、容器封閉系統的完整性得到驗證后，還需要CCIT嗎？

單一產品包裝完整性驗證研究提供了一種時間點測量，在產品生命周期質量保證方面幾乎沒有價值。它沒有考慮日常運營變化或包裝組件批次之間的差異。此外，它不保證常規生產和發布的產品是*的。