坦度替尼 Tandutinib MLN518 387867-13-2

產品描述    Tandutinib (MLN518)是一種有效的FLT3拮抗劑，IC50為0.22 μM，同時也抑制PDGFR和c-Kit，對FLT3作用效果比CSF-1R強15到20倍，比FGFR， EGFR和KDR等強100倍以上。Phase 2。

坦度替尼 Tandutinib MLN518 387867-13-2
體外研究    
與Staurosporin不同, Tandutinib有效抑制FLT3,βPDGF 和 c-Kit自磷酸化，IC50為0.17-0.22 μM, 而作用于EGFR, FGFR, KDR, InsR, Src, Abl, PKC, PKA, 和 MAPKs幾乎沒有效果。Tandutinib抑制不依賴IL-3的細胞生長，也抑制 FLT3-ITD 自磷酸化，IC50為 10-100 nM。Tandutinib 也抑制含FLT3-ITD 突變的人白血病Ba/F3細胞增殖，IC50為10-30 nM, 抑制FLT3-ITD-陽性的Molm-13 和Molm-14細胞時，IC50為 10 nM。Tandutinib 作用于 FLT3-ITD陽性Molm-14細胞而不是FLT3-ITD陰性THP-1細胞,因為特定抑制FLT3，處理24和96小時，分別引起顯著凋亡達51%和78%。 與作用于患AML的ITD陰性患者相比，Tandutinib 優先抑制患AML的FLT3 ITD陽性患者體內爆發式集落生長，而不影響正常人祖細胞形成集落。加入低納摩爾Tandutinib 顯著降低Cytarabine 或Daunorubicin的量，而Cytarabine 或 Daunorubicin 是獲得抗增殖效果所必需的,說明Tandutinib和Cytarabine/Daunorubicin聯用大大增強協同作用。

體內研究    Tandutinib按60 mg/kg劑量口服處理，每天兩次，顯著提高攜帶表達W51 FLT3-ITD 突變型Ba/F3細胞的小鼠壽命, 而作用于小鼠骨髓移植模型，顯著降低死亡率。 Tandutinib按180 mg/kg 劑量每天處理兩次，對正常造血功能產生輕微毒性，Tandutinib作用于小鼠，可以有效治療FLT3 ITD-陽性的白血病。